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Acoplamiento Kumada

Reacción de acoplamiento de Kumada, M = catalizador, generalmente basado en complejos de Ni o Pd En química orgánica , el acoplamiento de Kumada es un tipo de reacción de acopla...

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Reacción de acoplamiento de Kumada, M = catalizador, generalmente basado en complejos de Ni o Pd

En química orgánica , el acoplamiento de Kumada es un tipo de reacción de acoplamiento cruzado , útil para generar enlaces carbono-carbono mediante la reacción de un reactivo de Grignard y un haluro orgánico. El procedimiento utiliza catalizadores de metales de transición , típicamente níquel o paladio, para acoplar una combinación de dos grupos alquilo , arilo o vinilo . Los grupos de Robert Corriu y Makoto Kumada informaron de la reacción de forma independiente en 1972. [1] [2]

La reacción es notable por estar entre los primeros métodos de acoplamiento cruzado catalítico informados. A pesar del desarrollo posterior de reacciones alternativas ( Suzuki , Sonogashira , Stille , Hiyama , Negishi ), el acoplamiento de Kumada continúa utilizándose en muchas aplicaciones sintéticas , incluida la producción a escala industrial de aliskiren , un medicamento para la hipertensión , y politiofenos , útiles en dispositivos electrónicos orgánicos.

Historia

Las primeras investigaciones sobre el acoplamiento catalítico de reactivos de Grignard con haluros orgánicos se remontan al estudio de los catalizadores de cobalto de 1941 por Morris S. Kharasch y EK Fields. [3] En 1971, Tamura y Kochi profundizaron en este trabajo en una serie de publicaciones que demostraban la viabilidad de los catalizadores basados ​​en plata, [4] cobre [5] y hierro. [6] Sin embargo, estos primeros enfoques produjeron rendimientos pobres debido a la formación sustancial de productos de homoacoplamiento, donde se acoplan dos especies idénticas.

Estos esfuerzos culminaron en 1972, cuando los grupos Corriu y Kumada informaron simultáneamente sobre el uso de catalizadores que contenían níquel. Con la introducción de catalizadores de paladio en 1975 por el grupo Murahashi, el alcance de la reacción se amplió aún más. [7] Posteriormente, se han desarrollado muchas técnicas de acoplamiento adicionales, que culminaron con el Premio Nobel de Química de 2010 reconocido a Ei-ichi Negishi , Akira Suzuki y Richard F. Heck por sus contribuciones al campo.

Mecanismo

Ciclo catalítico aceptado para la reacción de acoplamiento cruzado de Kumada

Catálisis de paladio

Según el mecanismo ampliamente aceptado, se entiende que el acoplamiento de Kumada catalizado por paladio es análogo al papel del paladio en otras reacciones de acoplamiento cruzado. El ciclo catalítico propuesto involucra estados de oxidación de paladio(0) y paladio(II). Inicialmente, el catalizador Pd(0) rico en electrones ( 1 ) se inserta en el enlace R–X del haluro orgánico. Esta adición oxidativa forma un complejo organo-Pd(II) ( 2 ). La transmetalación posterior con el reactivo de Grignard forma un complejo heteroorganometálico ( 3 ). Antes del siguiente paso, es necesaria la isomerización para acercar los ligandos orgánicos entre sí en posiciones mutuamente cis. Finalmente, la eliminación reductora de ( 4 ) forma un enlace carbono-carbono y libera el producto acoplado cruzado mientras se regenera el catalizador Pd(0) ( 1 ). [8] Para los catalizadores de paladio, la adición oxidativa que frecuentemente determina la velocidad ocurre más lentamente que con los sistemas de catalizador de níquel. [8]

Catálisis de níquel

Ejemplo de acoplamiento cruzado de Kumada con níquel

El conocimiento actual sobre el mecanismo de acoplamiento catalizado por níquel es limitado. De hecho, se cree que el mecanismo de reacción se desarrolla de manera diferente en diferentes condiciones de reacción y cuando se utilizan diferentes ligandos de níquel. [9] En general, el mecanismo todavía puede describirse como análogo al esquema del paladio (derecha). Sin embargo, en ciertas condiciones de reacción, el mecanismo no logra explicar todas las observaciones. El análisis realizado por Vicic y colaboradores utilizando un ligando de terpiridina tridentado identificó intermediarios de un ciclo catalítico Ni(II)-Ni(I)-Ni(III), [10] lo que sugiere un esquema más complicado. Además, con la adición de butadieno, se cree que la reacción involucra un intermediario Ni(IV). [11]

Alcance

Haluros y pseudohaluros orgánicos

El acoplamiento de Kumada se ha demostrado con éxito para una variedad de haluros de arilo o vinilo. En lugar del reactivo de haluro, también se pueden utilizar pseudohaluros, y se ha demostrado que el acoplamiento es bastante eficaz utilizando especies de tosilato [12] y triflato [13] en una variedad de condiciones.

A pesar del éxito generalizado de los acoplamientos de arilo y vinilo, el uso de haluros de alquilo es menos generalizado debido a varios factores que complican la situación. Al no tener electrones π, los haluros de alquilo requieren mecanismos de adición oxidativa diferentes a los de los grupos arilo o vinilo, y estos procesos actualmente no se comprenden bien. [9] Además, la presencia de β-hidrógenos hace que los haluros de alquilo sean susceptibles a procesos de eliminación competitiva . [14]

Estos problemas se han evitado gracias a la presencia de un grupo activador, como el carbonilo en las α-bromocetonas, que impulsa la reacción. Sin embargo, también se han realizado acoplamientos de Kumada con cadenas de alquilo no activadas, a menudo mediante el uso de catalizadores o reactivos adicionales. Por ejemplo, con la adición de 1,3-butadienos, Kambe y colaboradores demostraron acoplamientos alquilo-alquilo catalizados por níquel que de otro modo no serían reactivos. [15]

Aunque no se conoce bien, se propone que el mecanismo de esta reacción implica la formación de un complejo de níquel-octadienilo. Se propone que este catalizador experimente primero una transmetalación con un reactivo de Grignard, antes de la eliminación reductora del haluro, lo que reduce el riesgo de eliminación del β-hidruro. Sin embargo, la presencia de un intermedio de Ni(IV) es contraria a los mecanismos propuestos para los acoplamientos de haluro de vinilo o arilo. [11]

Mecanismo de acoplamiento Kumada propuesto con adición de butadieno

Reactivo de Grignard

En las publicaciones originales de Kumada y Corriu se informaron acoplamientos que involucran reactivos de Grignard de arilo y vinilo. [2] Los reactivos de Grignard de alquilo también se pueden usar sin dificultad, ya que no sufren procesos de eliminación de β-hidruro. Aunque el reactivo de Grignard tiene inherentemente poca tolerancia a los grupos funcionales, se han preparado síntesis a baja temperatura con grupos arilo altamente funcionalizados. [16]

Catalizadores

Los acoplamientos de Kumada se pueden realizar con una variedad de catalizadores de níquel (II) o paladio (II). Las estructuras de los precursores catalíticos se pueden formular generalmente como ML 2 X 2 , donde L es un ligando de fosfina. [17] Las opciones comunes para L 2 incluyen ligandos de difosfina bidentados como dppe y dppp , entre otros.

Los trabajos de Alois Fürstner y sus colaboradores sobre catalizadores a base de hierro han demostrado rendimientos razonables. Se propone que la especie catalítica en estas reacciones sea un "reactivo de Grignard inorgánico" que consiste en Fe(MgX) 2 . [18]

Condiciones de reacción

La reacción se lleva a cabo típicamente en tetrahidrofurano o éter dietílico como disolvente. Dichos disolventes etéreos son convenientes porque son disolventes típicos para generar el reactivo de Grignard. [2] Debido a la alta reactividad del reactivo de Grignard, los acoplamientos de Kumada tienen una tolerancia limitada a los grupos funcionales, lo que puede ser problemático en síntesis grandes. En particular, los reactivos de Grignard son sensibles a la protonólisis incluso de grupos ligeramente ácidos como los alcoholes . También se suman a los carbonilos y otros grupos oxidativos.

Como en muchas reacciones de acoplamiento, el catalizador de metal de transición paladio suele ser sensible al aire, por lo que requiere un entorno de reacción inerte de argón o nitrógeno.

Una muestra de preparación sintética está disponible en el sitio web de Organic Syntheses .

Selectividad

Estereoselectividad

Los haluros de olefina cis y trans promueven la retención general de la configuración geométrica cuando se combinan con los haluros de Grignard de alquilo. Esta observación es independiente de otros factores, incluida la elección de los ligandos del catalizador y los sustituyentes vinílicos. [17]

Por el contrario, un acoplamiento de Kumada que utiliza reactivos de Grignard vinílicos se produce sin estereoespecificidad para formar una mezcla de alquenos cis y trans . El grado de isomerización depende de una variedad de factores, incluidas las proporciones de los reactivos y la identidad del grupo haluro. Según Kumada, esta pérdida de estereoquímica es atribuible a reacciones secundarias entre dos equivalentes del reactivo de Grignard alílico. [17]

Enantioselectividad

Ligandos quirales para acoplamientos enantioselectivos de Kumada. A: [Metoxialquil(ferrocenil)]monofosfina B: bis-oxazolina

Los acoplamientos asimétricos de Kumada se pueden efectuar mediante el uso de ligandos quirales . Utilizando ligandos ferroceno quirales planares , se han observado excesos enantioméricos (ee) superiores al 95% en acoplamientos de arilo. [19] Más recientemente, Gregory Fu y colaboradores han demostrado acoplamientos enantioconvergentes de α-bromocetonas utilizando catalizadores basados ​​en ligandos de bis-oxazolina, en los que el catalizador quiral convierte una mezcla racémica de material de partida en un enantiómero de producto con hasta un 95% de ee. [20] La última reacción también es significativa por implicar un acoplamiento de haluro de alquilo tradicionalmente inaccesible.

Acoplamiento enantioconvergente de α-bromocetonas

Quimioselectividad

Los reactivos de Grignard no suelen acoplarse con arenos clorados. Esta baja reactividad es la base de la quimioselectividad para la inserción de níquel en el enlace C-Br del bromoclorobenceno utilizando un catalizador basado en NiCl 2 . [21]

El acoplamiento de Kumada catalizado por NiCl2 muestra haloselectividad en bromoclorobenceno.

Aplicaciones

Síntesis de aliskiren

El acoplamiento de Kumada es adecuado para procesos industriales a gran escala, como la síntesis de fármacos. La reacción se utiliza para construir el esqueleto carbonado del aliskiren (nombre comercial Tekturna), un tratamiento para la hipertensión . [22]

Acoplamiento de Kumada en la síntesis de aliskiren.

Síntesis de politiofenos

El acoplamiento de Kumada también es prometedor en la síntesis de polímeros conjugados , polímeros como los polialquiltiofenos (PAT), que tienen una variedad de aplicaciones potenciales en células solares orgánicas y diodos emisores de luz . [23] En 1992, McCollough y Lowe desarrollaron la primera síntesis de polialquiltiofenos regioregulares utilizando el esquema de acoplamiento de Kumada que se muestra a continuación, que requiere temperaturas bajo cero. [24]

Síntesis de politiofenos mediante acoplamiento de Kumada

Desde esta preparación inicial, la síntesis se ha mejorado para obtener mayores rendimientos y operar a temperatura ambiente. [25]

Véase también

Citas

  1. ^ Corriu, RJP; Masse, JP (1 de enero de 1972). "Activación de reactivos de Grignard por complejos de metales de transición. Una síntesis nueva y simple de trans-estilbenos y polifenilos". Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (3): 144a. doi :10.1039/C3972000144A.
  2. ^ abc Tamao, Kohei; Sumitani, Koji; Kumada, Makoto (1 de junio de 1972). "Formación selectiva de enlaces carbono-carbono mediante acoplamiento cruzado de reactivos de Grignard con haluros orgánicos. Catálisis mediante complejos de níquel-fosfina". Journal of the American Chemical Society . 94 (12): 4374–4376. doi :10.1021/ja00767a075.
  3. ^ Kharasch, MS; Fields, EK (1 de septiembre de 1941). "Factores que determinan el curso y los mecanismos de las reacciones de Grignard. IV. El efecto de los haluros metálicos en la reacción de reactivos de Grignard de arilo y haluros orgánicos1". Revista de la Sociedad Química Americana . 63 (9): 2316–2320. doi :10.1021/ja01854a006.
  4. ^ Jay K. Kochi y Masuhiko Tamura (1971). "Mecanismo de la reacción catalizada por plata de reactivos de Grignard con haluros de alquilo". J. Am. Chem. Soc. 93 (6): 1483–1485. doi :10.1021/ja00735a028.
  5. ^ Kochi, Jay K.; Tamura, Masuhiko (1 de marzo de 1971). "Alquilcobre(I) en el acoplamiento de reactivos de Grignard con haluros de alquilo". Journal of the American Chemical Society . 93 (6): 1485–1487. doi :10.1021/ja00735a029.
  6. ^ Tamura, Masuhiko; Kochi, Jay K. (1 de marzo de 1971). "Vinilación de reactivos de Grignard. Catálisis por hierro". Revista de la Sociedad Química Americana . 93 (6): 1487–1489. doi :10.1021/ja00735a030.
  7. ^ Yamamura, Masaaki; Moritani, Ichiro; Murahashi, Shun-Ichi (27 de mayo de 1975). "La reacción de complejos de σ-vinilpaladio con alquil-litios. Síntesis estereoespecífica de olefinas a partir de haluros de vinilo y alquil-litios". Journal of Organometallic Chemistry . 91 (2): C39–C42. doi :10.1016/S0022-328X(00)89636-9.
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