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Sobrecarga de hierro

La sobrecarga de hierro es la acumulación anormal y aumentada de hierro total en el cuerpo, lo que provoca daño orgánico. [ 1 ] El mecanismo principal del daño orgánico es el es...

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La sobrecarga de hierro es la acumulación anormal y aumentada de hierro total en el cuerpo, lo que provoca daño orgánico. [ 1 ] El mecanismo principal del daño orgánico es el estrés oxidativo , ya que los niveles elevados de hierro intracelular aumentan la formación de radicales libres a través de la reacción de Fenton . La sobrecarga de hierro suele ser primaria (p. ej., hemocromatosis hereditaria , aceruloplasminemia ) pero también puede ser secundaria a otras causas (p. ej., sobrecarga de hierro por transfusión ). [ 2 ] El depósito de hierro ocurre con mayor frecuencia en el hígado, el páncreas, la piel, el corazón y las articulaciones.

Las personas con sobrecarga de hierro suelen presentar la tríada de cirrosis hepática , diabetes mellitus secundaria y piel bronceada. [ 3 ] Sin embargo, gracias a la detección temprana actual, los síntomas suelen limitarse a malestar general crónico , artralgia y hepatomegalia . [ 3 ]

Signos y síntomas

Los órganos más comúnmente afectados por la hemocromatosis incluyen el hígado , el corazón y las glándulas endocrinas . [ 4 ]

La hemocromatosis puede presentarse con los siguientes síndromes clínicos:

La hemocromatosis que conduce a la diabetes secundaria (a través del depósito de hierro en las células beta secretoras de insulina del páncreas), cuando se combina con un bronceado u oscurecimiento de la piel, a veces se conoce como "diabetes bronceada". [ 10 ]

Causas

El término hemocromatosis se utilizó inicialmente para referirse a lo que ahora se denomina más específicamente hemocromatosis tipo 1 ( hemocromatosis hereditaria relacionada con HFE o hemocromatosis hereditaria clásica). Actualmente, la hemocromatosis (sin mayor especificación) se define principalmente como sobrecarga de hierro con una causa hereditaria o primaria, [ 11 ] [ 12 ] o derivada de un trastorno metabólico. [ 13 ]

Hemocromatosis primaria y hemosiderosis

Hemocromatosis hereditaria

Las hemocromatosis hereditarias (HH o HHC) son trastornos genéticos. La hemocromatosis hereditaria tipo 1 (HH tipo 1) es causada por mutaciones del gen HFE , principalmente la mutación C282Y/C282Y. Esta mutación está presente en 1:200-300 de la población caucásica en los Estados Unidos y el norte de Europa con una incidencia menor en otros grupos étnicos, pero solo 10-33% (penetrancia clínica) de ellos desarrollarán sobrecarga de hierro. [ 14 ] Las mutaciones del gen HFE (regulador homeostático del hierro) ubicado en el cromosoma 6 (responsable de la regulación de la proteína reguladora del hierro hepcidina ) son responsables de la mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria; 80-90% de los casos de hemocromatosis hereditaria involucran una mutación de este gen HFE; 90-95% en el norte de Europa . [ 1 ] [ 7 ] La hemocromatosis hereditaria no HFE implica mutaciones en genes que codifican las proteínas reguladoras del hierro hemojuvelina , receptor de transferrina-2 , ferroportina y HAMP. [ 7 ]

La hemocromatosis hereditaria se caracteriza por una tasa acelerada de absorción intestinal de hierro y una acumulación progresiva de hierro en diversos tejidos. Generalmente, comienza a manifestarse entre la tercera y la quinta década de la vida, pero puede presentarse en niños. La presentación clínica de cirrosis hepática , hipogonadismo , miocardiopatía , diabetes , artritis o hiperpigmentación es poco común en los pacientes actuales. Debido a las graves secuelas de este trastorno si no se trata, y dado que el tratamiento es relativamente sencillo, es importante un diagnóstico precoz antes de que aparezcan los síntomas o signos. [ 15 ] [ 16 ]

Hemosiderosis

En general, el término hemosiderosis se utiliza para indicar el efecto patológico de la acumulación de hierro en cualquier órgano determinado, que ocurre principalmente en forma del complejo de almacenamiento de hierro hemosiderina . [ 17 ] [ 18 ] A veces, se utiliza el término más simple siderosis .

Otras definiciones que distinguen la hemocromatosis de la hemosiderosis y que se utilizan ocasionalmente incluyen:

  • La hemosiderosis es una hemocromatosis causada por transfusiones sanguíneas excesivas; es decir, la hemosiderosis es una forma de hemocromatosis secundaria. [ 19 ] [ 20 ]
  • La hemosiderosis es el depósito de hemosiderina dentro de las células, mientras que la hemocromatosis es la hemosiderina dentro de las células y el intersticio. [ 21 ]
  • La hemosiderosis es una sobrecarga de hierro que no causa daño tisular, [ 22 ] mientras que la hemocromatosis sí lo hace. [ 23 ]
  • La hemosiderosis se diferencia arbitrariamente de la hemocromatosis por la naturaleza reversible de la acumulación de hierro en el sistema reticuloendotelial. [ 24 ]

Las causas de la hemocromatosis se dividen en dos subcategorías: casos primarios (hereditarios o determinados genéticamente) y casos secundarios menos frecuentes (adquiridos durante la vida). [ 25 ]

Las personas de ascendencia nordeuropea, incluyendo celtas (irlandeses, escoceses, galeses, córnicos, bretones, etc.), ingleses y de origen escandinavo [ 26 ] tienen una incidencia particularmente alta de hemocromatosis tipo 1, con aproximadamente 1 de cada 8 personas portadoras de la variante genética principal, la mutación C282Y en el gen HFE , y el 0,5% de la población con la afección. [ 27 ]

Hemocromatosis hereditaria no clásica

La inmensa mayoría de las hemocromatosis hereditarias son causadas por mutaciones del gen HFE descubierto en 1996, pero desde entonces se han descubierto otras y a veces se agrupan como "hemocromatosis hereditaria no clásica" [ 28 ] , "hemocromatosis hereditaria no relacionada con HFE" [ 29 ] o "hemocromatosis no HFE" [ 30 ] . Estas son hemocromatosis tipo 2 (2A y 2B), tipo 3 , tipo 4 , tipo 5 [ 31 ] , otros genes relacionados (como BMP6 [ 32 ] , SUGP2 y DENND3 [ 33 ] [ 34 ] ) y digénicas [ 35 ] .

Otras causas de sobrecarga primaria de hierro (no hemocromatosis)

La mayoría de los tipos de hemocromatosis hereditaria tienen herencia autosómica recesiva , mientras que los tipos 4, 5 y los relacionados con BMP6 tienen herencia autosómica dominante . [ 36 ]

Hemocromatosis secundaria

Otras causas de sobrecarga de hierro

  • GALD-NH (enfermedad hepática aloinmune gestacional)
  • Síndrome de sobrecarga de hierro dismetabólico (DIOS)

Se trata de una afección caracterizada por una acumulación leve a moderada de hierro en el hígado, asociada a trastornos metabólicos, en particular la esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (EHA) y el síndrome metabólico . La saturación de transferrina suele ser del 20-45%; si supera el 60%, es muy improbable que se deba a la EHA. No se trata de hemocromatosis.

Fisiopatología

Se cree que los defectos en el metabolismo del hierro, específicamente los que involucran a la proteína reguladora del hierro hepcidina, desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la hemocromatosis hereditaria. [ 7 ]

Normalmente, la hepcidina actúa reduciendo los niveles de hierro en el cuerpo al inhibir la absorción intestinal de hierro y la movilización de hierro desde los depósitos en la médula ósea y el hígado . [ 7 ] El hierro se absorbe en los intestinos (principalmente en el duodeno ) y se transporta a través de los enterocitos intestinales o se moviliza desde los depósitos en los hepatocitos del hígado o desde los macrófagos en la médula ósea mediante el transportador transmembrana ferroportina . [ 7 ] En respuesta a niveles elevados de hierro en plasma, la hepcidina inhibe el transportador ferroportina, lo que conduce a una menor movilización de hierro desde los depósitos y una menor absorción intestinal de hierro, funcionando así como una proteína reguladora negativa del hierro. [ 7 ]

En la hemocromatosis hereditaria, las mutaciones en las proteínas implicadas en la producción de hepcidina, como HFE (regulador homeostático del hierro) , hemojuvelina y el receptor 2 de transferrina, provocan una pérdida o disminución de la producción de hepcidina, lo que posteriormente conlleva la pérdida de la señal inhibitoria que regula la absorción y movilización del hierro y, por lo tanto, una sobrecarga de hierro. [ 7 ] En casos muy raros, las mutaciones en la ferroportina dan lugar a resistencia de la ferroportina a los efectos reguladores negativos de la hepcidina, y a una absorción y movilización intestinal continua de hierro a pesar de la señalización inhibitoria de la hepcidina. [ 7 ]

La sobrecarga de hierro resultante provoca que el hierro se deposite en varios sitios del cuerpo, especialmente en el hígado y las articulaciones, lo que, junto con el estrés oxidativo , conduce a daños en los órganos o las articulaciones y a los hallazgos patológicos observados en la hemocromatosis. [ 7 ]

Diagnóstico

Depósito selectivo de hierro (azul) en las células beta de los islotes pancreáticos (rojo).

Existen diversos métodos para diagnosticar y monitorizar la sobrecarga de hierro. Las guías actuales recomiendan la resonancia magnética hepática cuantitativa combinada con la genotipificación del gen HFE como método diagnóstico; la biopsia hepática y el cálculo del índice de hierro hepático se reservan para casos dudosos o para la estadificación de la fibrosis hepática.

Análisis de sangre

Los análisis de sangre suelen ser la prueba inicial si hay sospecha clínica de sobrecarga de hierro. La prueba de ferritina sérica es un método de bajo costo, fácilmente disponible y mínimamente invasivo para evaluar las reservas de hierro del cuerpo. Sin embargo, los niveles de ferritina pueden estar elevados debido a una variedad de otras causas, incluyendo obesidad , infección, inflamación (como proteína de fase aguda ), consumo crónico de alcohol, enfermedad hepática, enfermedad renal y cáncer. [ 7 ] [ 37 ] [ 38 ] En hombres y mujeres posmenopáusicas , el rango normal de ferritina sérica está entre 12 y 300  ng/mL (670 pmol/L). [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] En mujeres premenopáusicas, el rango normal de ferritina sérica está entre 12 y 150 [ 39 ] o 200 [ 40 ] ng/mL (330 o 440  pmol/L). [ 41 ] En aquellos con hemocromatosis, el nivel de ferritina sérica se correlaciona con el grado de sobrecarga de hierro. [ 7 ] Los niveles de ferritina se suelen monitorizar de forma seriada en aquellos con hemocromatosis para evaluar la respuesta al tratamiento. [ 7 ]

Las elevaciones en los niveles séricos de la proteína transportadora de hierro saturación de transferrina así como el aumento del volumen corpuscular medio de los glóbulos rojos y la concentración media de hemoglobina corpuscular suelen preceder a las elevaciones de ferritina en la hemocromatosis. [ 7 ] La saturación de transferrina mayor del 45% combinada con un nivel elevado de ferritina es altamente sensible en el diagnóstico de la hemocromatosis HFE. [ 7 ] La capacidad total de fijación de hierro puede ser baja en la hemocromatosis, pero también puede ser normal. [ 42 ] Hay casos de sobrecarga de hierro con saturación de transferrina normal.

Genética

No se recomienda el cribado general de hemocromatosis; sin embargo, se debe realizar un cribado a los familiares de primer grado de las personas afectadas. [ 7 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]

Una vez establecida la sobrecarga de hierro, está indicada la prueba genética de mutación del gen HFE para causas hereditarias de sobrecarga de hierro. [ 44 ] [ 15 ] La presencia de mutaciones del gen HFE además de la sobrecarga de hierro confirma el diagnóstico clínico de hemocromatosis hereditaria tipo 1. [ 44 ] Los alelos evaluados por el análisis del gen HFE están mutados (C282Y/C282Y; C282Y/H63D; C282Y/S65C; H63D/H63D) en el 80-90% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria; un informe negativo para estas mutaciones del gen HFE no descarta la hemocromatosis.

Biopsia

Histopatología del hígado, que muestra células de Kupffer con depósito significativo de hemosiderina (mostrado junto a un hepatocito con pigmento de lipofuscina , un hallazgo normal común). Tinción de hematoxilina-eosina.
Tinción de hierro con azul de Prusia , que resalta el pigmento hemosiderina en color azul. Este hallazgo indica sobrecarga de hierro mesenquimal (dentro de las células de Kupffer y/o macrófagos portales) en lugar de sobrecarga de hierro parenquimal (dentro de los hepatocitos). [ 46 ]

La biopsia hepática es el método de referencia para confirmar la sobrecarga de hierro. Consiste en la extracción de una pequeña muestra para su estudio y permite determinar la causa de la inflamación o la cirrosis. En personas con un resultado negativo en la prueba del gen HFE , niveles elevados de hierro sin otra causa aparente y antecedentes familiares de enfermedad hepática, se recomienda una evaluación adicional de la concentración de hierro en el hígado. En este caso, el diagnóstico de hemocromatosis se basa en el análisis bioquímico y el examen histológico de la biopsia hepática.

Imágenes

La resonancia magnética (RM) se utiliza como método no invasivo para estimar los niveles de depósito de hierro en el hígado y el corazón, lo que puede ayudar a determinar la respuesta al tratamiento o el pronóstico. [ 7 ] Una secuencia de RM de eco de gradiente ponderada en T2* (a menudo llamada relaxometría T2*) se utiliza para la cuantificación del hierro hepático, pero no detecta algunos casos de sobrecarga leve de hierro. La elastografía hepática tiene una utilidad limitada para detectar la fibrosis hepática leve. [ 7 ]

Tratamiento

Flebotomía

La flebotomía , sangría o venopunción es el pilar del tratamiento en la sobrecarga de hierro, que consiste en extracciones de sangre programadas regularmente para eliminar glóbulos rojos (y hierro) del cuerpo. [ 7 ] Tras el diagnóstico inicial de sobrecarga de hierro, las flebotomías pueden realizarse semanalmente o dos veces por semana, hasta que los niveles de hierro se normalicen. Una vez que la ferritina sérica y la saturación de transferrina están dentro del rango normal, pueden ser necesarias flebotomías de mantenimiento en algunos casos (dependiendo de la tasa de reabsorción de hierro), programadas con frecuencias variables para mantener las reservas de hierro dentro del rango normal. [ 44 ] Una sesión de flebotomía generalmente extrae entre 450 y 500 ml de sangre. [ 47 ] La flebotomía de rutina puede revertir la fibrosis hepática y aliviar algunos síntomas de la hemocromatosis, pero la artritis crónica generalmente no responde al tratamiento. [ 7 ] En aquellos con hemocromatosis; la sangre extraída durante la flebotomía es segura para ser donada . [ 48 ] [ 44 ]

La flebotomía se asocia con una mejor supervivencia si se inicia antes del inicio de la cirrosis o la diabetes. [ 44 ]

Dieta

La dieta humana contiene hierro en dos formas: hierro hemo y hierro no hemo . El hierro hemo se encuentra generalmente en la carne roja, mientras que el hierro no hemo se encuentra en fuentes vegetales. El hierro hemo es la forma de hierro que se absorbe más fácilmente. En aquellos con hemocromatosis que se someten a flebotomía para el tratamiento, no se requiere restricción de hierro en la dieta. [ 44 ] [ 45 ] [ 7 ] Sin embargo, aquellos que restringen el hierro en la dieta generalmente requieren menos flebotomía (aproximadamente 0,5–1,5 litros de sangre menos por año). [ 49 ] Se debe evitar la suplementación con vitamina C y hierro, ya que la vitamina C acelera la absorción intestinal de hierro y la movilización de las reservas de hierro del cuerpo. [ 44 ] [ 45 ] Se debe evitar el marisco crudo debido al mayor riesgo de infecciones por patógenos amantes del hierro (llamados siderófilos ) como Vibrio vulnificus . [ 7 ] [ 50 ] Se debe evitar el consumo de alcohol debido al riesgo de daño hepático agravado con sobrecarga de hierro. [ 7 ]

Medicamento

Se utilizan medicamentos para quienes no toleran las extracciones de sangre rutinarias; existen agentes quelantes disponibles. [ 51 ] El fármaco deferoxamina se une al hierro en el torrente sanguíneo y mejora su eliminación en la orina y las heces. El tratamiento típico para la sobrecarga crónica de hierro requiere inyección subcutánea durante un período de 8 a 12 horas diarias. Dos fármacos quelantes de hierro más recientes , autorizados para su uso en pacientes que reciben transfusiones de sangre regulares para tratar la talasemia (y que, por lo tanto, desarrollan sobrecarga de hierro como resultado), son el deferasirox y la deferiprona . [ 52 ] [ 53 ]

Polímeros quelantes

Un enfoque mínimamente invasivo para el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria es la terapia de mantenimiento con quelantes poliméricos . [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] Estos polímeros o partículas tienen una biodisponibilidad sistémica insignificante o nula y están diseñados para formar complejos estables con Fe 2+ y Fe 3+ en el TGI , limitando así su absorción y acumulación a largo plazo. Aunque este método tiene una eficacia limitada, a diferencia de los quelantes de moléculas pequeñas , este enfoque prácticamente no tiene efectos secundarios en estudios subcrónicos. [ 56 ] Curiosamente, la quelación simultánea de Fe 2+ y Fe 3+ aumenta la eficacia del tratamiento. [ 56 ]

Pronóstico

En general, siempre que no haya habido daño hepático, los pacientes pueden esperar una esperanza de vida normal si reciben un tratamiento adecuado mediante flebotomía. Si la ferritina sérica es mayor de 1000  μg/L al momento del diagnóstico, existe riesgo de daño hepático y cirrosis, lo que eventualmente puede acortar su vida. [ 57 ] La presencia de cirrosis aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular . [ 58 ] Otros factores de riesgo de daño hepático en la hemocromatosis incluyen el consumo de alcohol, la diabetes, los niveles de hierro hepático mayores de 2000 μmol/gramo y los niveles elevados de aspartato transaminasa . [ 7 ]

El riesgo de muerte y fibrosis hepática es mayor en varones con hemocromatosis tipo HFE, pero no en mujeres; se cree que esto se debe a un efecto protector de la menstruación y el embarazo observado en las mujeres, así como a posibles diferencias hormonales en la absorción de hierro. [ 7 ]

Epidemiología

La HH tipo 1 es más común en ciertas poblaciones europeas (como las de ascendencia irlandesa o escandinava) y se presenta en el 0,6 % de esa población. [ 43 ] Los hombres tienen una tasa 24 veces mayor de enfermedad por sobrecarga de hierro en comparación con las mujeres. [ 43 ]

Edad de Piedra

Se cree que la dieta y el entorno influyeron considerablemente en la mutación de genes relacionados con la sobrecarga de hierro. A partir del Mesolítico , las comunidades humanas habitaban un entorno bastante soleado, cálido y con el clima seco característico de Oriente Medio. La mayoría de los humanos de aquella época eran recolectores y su dieta consistía principalmente en plantas silvestres, pescado y caza. Los arqueólogos que estudian la placa dental han encontrado evidencia de tubérculos , nueces, plátanos , hierbas y otros alimentos ricos en hierro. A lo largo de muchas generaciones, el cuerpo humano se adaptó bien a un alto contenido de hierro en la dieta. [ 59 ]

Neolítico

En el Neolítico , se cree que ocurrieron cambios significativos tanto en el medio ambiente como en la dieta. Algunas comunidades de cazadores-recolectores migraron hacia el norte, lo que provocó cambios en el estilo de vida y el entorno, con una disminución de las temperaturas y una transformación del paisaje a la que los cazadores-recolectores tuvieron que adaptarse. A medida que las personas comenzaron a desarrollar y perfeccionar sus herramientas, aprendieron nuevas formas de producir alimentos, y la agricultura también se desarrolló lentamente . Estos cambios habrían provocado un estrés importante en el cuerpo y una disminución en el consumo de alimentos ricos en hierro. Esta transición es un factor clave en la mutación de genes, especialmente aquellos que regulan la absorción de hierro de la dieta. El 70% del hierro del cuerpo se encuentra en los glóbulos rojos , y es un micronutriente fundamental para una termorregulación eficaz del cuerpo. [ 60 ] La deficiencia de hierro provocará una caída de la temperatura corporal central. En los entornos fríos y húmedos del norte de Europa, el hierro suplementario de los alimentos era necesario para mantener la temperatura regulada; sin embargo, sin una ingesta suficiente de hierro, el cuerpo humano habría comenzado a almacenar hierro a un ritmo mayor de lo normal. En teoría, las presiones causadas por la migración hacia el norte habrían seleccionado una mutación genética que promoviera una mayor absorción y almacenamiento de hierro. [ 61 ]

hipótesis vikinga

Los estudios y encuestas realizados para determinar la frecuencia de la hemocromatosis ayudan a explicar cómo la mutación se propagó por todo el mundo. En teoría, la enfermedad evolucionó inicialmente a partir de viajeros que migraban desde el norte. Las encuestas muestran un patrón de distribución particular con grandes agrupaciones y frecuencias de mutaciones genéticas a lo largo de la costa occidental de Europa. [ 62 ] Esto condujo al desarrollo de la " Hipótesis Vikinga ". [ 63 ] Las ubicaciones de las agrupaciones y los patrones mapeados de esta mutación se correlacionan estrechamente con las ubicaciones de los asentamientos vikingos en Europa establecidos entre el 700 d. C. y el 1100 d. C. Los vikingos procedían originalmente de Noruega, Suecia y Dinamarca. Los barcos vikingos recorrían la costa de Europa en busca de comercio, riquezas y tierras. Los estudios genéticos sugieren que los patrones de frecuencia extremadamente alta en algunos países europeos son el resultado de las migraciones de vikingos y, posteriormente, de normandos , lo que indica un vínculo genético entre la hemocromatosis hereditaria y la ascendencia vikinga. [ 64 ]

Tiempos modernos

En 1865, Armand Trousseau (un internista francés) fue uno de los primeros en describir muchos de los síntomas de un paciente diabético con cirrosis hepática y coloración bronceada de la piel. El término hemocromatosis fue utilizado por primera vez por el patólogo alemán Friedrich Daniel von Recklinghausen en 1889, cuando describió una acumulación de hierro en los tejidos corporales. [ 65 ]

Identificación de factores genéticos

Aunque durante la mayor parte del siglo XX se sabía que la mayoría de los casos de hemocromatosis eran hereditarios, se asumió erróneamente que dependían de un solo gen. [ 66 ]

En 1935, JH Sheldon, un médico británico, describió por primera vez la relación con el metabolismo del hierro, además de demostrar su naturaleza hereditaria. [ 65 ]

En 1996, Feder y sus colegas identificaron el gen de la hemocromatosis, el gen HFE . Feder descubrió que el gen HFE tiene dos mutaciones principales que causan sustituciones de aminoácidos C282Y y H63D, las cuales fueron la causa principal de la hemocromatosis hereditaria. [ 65 ] [ 67 ] Al año siguiente, los CDC y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano patrocinaron un estudio sobre la hemocromatosis tras el descubrimiento del gen HFE , lo que contribuyó a la realización de los cribados poblacionales y las estimaciones que aún se utilizan hoy en día. [ 68 ]

Véase también

Referencias

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