Integrina alfa 2

La integrina alfa-2 , o CD49b (grupo de diferenciación 49b), es una proteína transmembrana que en los humanos está codificada por el gen CD49b .

La proteína CD49b es una subunidad alfa de la integrina . Constituye la mitad del dúplex de la integrina α2β1. Las integrinas son glicoproteínas de membrana integrales heterodiméricas compuestas por una cadena alfa distinta y una cadena beta común. Se encuentran en una amplia variedad de tipos celulares, incluyendo linfocitos T ( células NKT ), células NK , fibroblastos y plaquetas . Las integrinas participan en la adhesión celular y también en la señalización mediada por la superficie celular. La integrina α2β1 funciona principalmente como receptor de colágeno, lo que la hace importante en tejidos como la piel, el hueso y los vasos sanguíneos. ^{[ 5 ]}

La expresión de CD49b junto con LAG-3 se ha utilizado para identificar células reguladoras de tipo 1 (Tr1) . ^{[ 6 ]}

El anticuerpo monoclonal DX5 reconoce el CD49b de ratón. ^{[ 7 ]}

Se ha demostrado que CD49b interactúa con MMP1 . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

El gen ITGA2 se localiza en el cromosoma 5q11.2 y codifica la proteína integrina alfa-2 (CD49b). Esta es una glicoproteína transmembrana de tipo I que pertenece a la familia de la cadena alfa de las integrinas. ^{[ 10 ]} La subunidad α2 madura se asocia de forma no covalente con la subunidad β1 de la integrina para formar el receptor de integrina α2β1 . Esta es una integrina principal de unión al colágeno en vertebrados . ^{[ 11 ]}

La integrina α2 es una subunidad alfa de integrina, por lo que está compuesta por un gran dominio extracelular , un único dominio transmembrana y una cola citoplasmática corta. ^{[ 12 ] [ 13 ]} La región extracelular contiene un dominio insertado (I), o dominio αI. Este es responsable del reconocimiento y la unión a las moléculas de colágeno dentro de la matriz extracelular . ^{[ 12 ]} La unión al colágeno requiere cationes divalentes como el magnesio (Mg2+) y el manganeso (Mn2+). Esto estabiliza el sitio de unión del ligando y regula la afinidad del receptor. ^{[ 11 ]}

La integrina α2β1 presenta conformaciones inactivas y activas con diferente afinidad por el ligando extracelular . La señalización intracelular puede provocar cambios conformacionales en la integrina y aumentar su afinidad por los ligandos (señalización de dentro hacia fuera), mientras que la unión del ligando inicia vías de señalización que influyen en la adhesión , migración, proliferación y supervivencia celular (señalización de fuera hacia dentro). ^{[ 14 ]}

El principal ligando de la integrina α2β1 es el colágeno , por lo que se considera uno de los principales receptores de colágeno en las células de mamíferos . ^{[ 15 ]} El receptor interactúa fuertemente con los tipos de colágeno fibrilar , especialmente con el colágeno tipo I, que abunda en los tejidos conectivos, incluyendo la piel , el tendón y el hueso . También reconoce el colágeno tipo IV, que es una parte importante de las membranas basales y permite que las células se asocien con diferentes componentes de la matriz extracelular (MEC). ^{[ 12 ] [ 13 ]} Aunque el colágeno es su ligando principal, existen otras proteínas con las que interactúa la integrina α2β1, como la laminina ; sin embargo, la afinidad en estos casos suele ser menor. ^{[ 11 ]}

La unión del ligando se produce debido a la presencia del dominio αI (I) insertado, que se encuentra en el dominio extracelular de la subunidad α2. El dominio MIDAS de la proteína se une a cationes divalentes , iones de magnesio (Mg²⁺) e iones de manganeso (Mn²⁺), necesarios para la unión del ligando. ^{[ 14 ]} Los cambios en la conformación controlan la afinidad de unión del receptor hacia los ligandos extracelulares y ayudan a la integrina α2β1 a pasar de un estado inactivo a uno activo bajo la influencia de estímulos tanto extracelulares como intracelulares. ^{[ 14 ]}

La interacción entre la integrina α2β1 y el colágeno ancla las células a la matriz extracelular e inicia vías de señalización intracelular que regulan el comportamiento celular. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Además de ser un receptor estructural, la integrina α2β1 es un receptor de señalización que recibe señales del medio extracelular a la parte intracelular de la célula. ^{[ 5 ]}

La integrina α2β1 controla el proceso de migración celular . Este proceso tiene lugar durante la embriogénesis , la cicatrización de heridas y la remodelación tisular . En estos casos, las células deben desplazarse a través de la matriz extracelular de forma controlada. La interacción entre la integrina α2β1 y el colágeno interviene en la migración celular mediante la creación de adhesiones focales , estructuras proteicas especializadas que ayudan a conectar los filamentos de actina del citoesqueleto con la matriz extracelular. ^{[ 8 ] [ 13 ]}

El receptor participa en la vía de señalización intracelular que regula la proliferación , la diferenciación y la supervivencia celular. Activa moléculas de señalización como FAK, la familia de quinasas Src, la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) y la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). Todos estos procesos contribuyen a la expresión génica , la reorganización del citoesqueleto y la respuesta a señales ambientales. ^{[ 14 ]} Estas funciones permiten que α2β1 regule la homeostasis tisular normal , la reparación y la adaptación de las células a los cambios en el entorno proporcionados por la matriz extracelular . ^{[ 11 ]} La integrina α2β1 participa en el proceso de hemostasia , ya que facilita la adhesión de plaquetas al colágeno expuesto en los sitios de daño vascular. ^{[ 16 ]}

El receptor también es importante para el funcionamiento del sistema inmunitario. El receptor CD49b se encuentra en las células asesinas naturales (NK) , las células T asesinas naturales (NK) y ciertos tipos de células T activadas . Media la migración y las interacciones célula-célula dentro de los microambientes tisulares. ^{[ 11 ]} En cuanto al uso del receptor en inmunología, la coexpresión del receptor CD49b con el receptor del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3) se utiliza ampliamente en estudios como marcador fenotípico de las células T reguladoras Tr1, un tipo particular de célula T reguladora responsable de mantener la tolerancia inmunitaria. ^{[ 6 ]}

No solo en condiciones fisiológicas, sino también en el caso de patologías , la integrina α2β1 participa en la remodelación tisular y el recambio de la matriz extracelular. La vía de transducción de señales de colágeno a través de la integrina α2β1 controla la producción de colágeno y otros aspectos de la organización de la matriz. ^{[ 15 ]} La patología en caso de trastornos de este proceso puede observarse en la fibrosis, mientras que la desregulación de la expresión de la integrina α2β1 está relacionada con la metástasis y la invasión tumoral. Se puede concluir que la integrina α2β1 es una molécula funcional, y no solo una estructura molecular para la adhesión. ^{[ 9 ] [ 12 ]}

La hemostasia es un mecanismo natural para minimizar la pérdida de sangre debida a daños vasculares, asegurando al mismo tiempo una circulación sanguínea adecuada en el organismo en condiciones fisiológicas normales. La adhesión plaquetaria al colágeno expuesto, gracias a la acción de la integrina α2β1, es uno de los mecanismos de la hemostasia primaria. En condiciones fisiológicas normales, el colágeno se encuentra debajo del endotelio y no es accesible a las plaquetas que circulan en el torrente sanguíneo. El daño en las paredes del vaso sanguíneo hace que el colágeno sea accesible para las plaquetas y les permite adherirse a las fibras de colágeno debido a la actividad de los receptores de colágeno plaquetarios, como la integrina α2β1 y la GPVI. ^{[ 16 ]}

A diferencia de la GPVI, que funciona como receptor de señalización, la α2β1 principalmente estabiliza la adhesión plaquetaria al colágeno y facilita su fijación estable en la zona dañada. ^{[ 15 ]} Este proceso es especialmente necesario en caso de altas tensiones de cizallamiento en las arterias debido al impacto negativo de la fuerza del flujo sanguíneo en la fijación de las plaquetas. La mayor adhesión permite atraer más plaquetas y formar un trombo estable capaz de minimizar la pérdida de sangre. ^{[ 16 ]}

La unión al colágeno mediada por α2β1 también estimula la señalización de fuera hacia dentro , que desempeña un papel en la extensión plaquetaria y la remodelación del citoesqueleto, aumentando así la superficie de las plaquetas activadas y facilitando la interacción entre ellas y las plaquetas vecinas y los factores de coagulación . Este proceso contribuye a la estabilización del coágulo en formación. ^{[ 14 ]} Aunque el receptor α2β1 por sí solo no puede activar completamente las plaquetas, coopera con otros receptores plaquetarios, como GPVI, para formar un trombo tras una lesión vascular. ^{[ 16 ]}

La integrina α2β1 facilita la hemostasia primaria mediante la adhesión plaquetaria al colágeno expuesto tras una lesión en las células endoteliales de los vasos sanguíneos . En vasos sanos, el colágeno se encuentra debajo de las células endoteliales y no es accesible a las plaquetas que circulan por ellos. Tras una lesión, el colágeno queda expuesto y permite que los receptores plaquetarios para el colágeno, como la integrina α2β1 y la GPVI, se adhieran a la superficie de la herida e inicien la formación de un tapón hemostático. ^{[ 16 ]} A diferencia de la GPVI, que es principalmente responsable de la transducción de señales, la integrina α2β1 es la principal responsable de aumentar la adhesión plaquetaria al colágeno y estabilizar la fijación plaquetaria al sitio de la lesión. ^{[ 15 ]}

La adhesión estable cobra especial relevancia en situaciones de alta tensión de cizallamiento en el sistema arterial, ya que la fuerza del flujo sanguíneo podría alterar la unión de las plaquetas. Al fortalecer la adhesión, la integrina α2β1 facilita la agregación de plaquetas adicionales y el desarrollo de un trombo estable capaz de detener la hemorragia. ^{[ 16 ]} La interacción de los receptores de colágeno a través de la integrina α2β1 estimula la señalización intracelular y la extensión plaquetaria, así como la remodelación del citoesqueleto. Esto resulta en un aumento de la superficie de las plaquetas, lo que posibilita su contacto con las plaquetas circundantes y los factores de coagulación. ^{[ 14 ]}

Dado que la adhesión plaquetaria es importante para la hemostasia fisiológica , cualquier variación en la expresión del gen ITGA2 o sus productos puede afectar la tasa de sangrado o el desarrollo de trombosis . Existen algunos polimorfismos del gen ITGA2, cuya presencia da lugar a diversas capacidades de unión al colágeno en las personas debido a las diferentes densidades del receptor α2β1 en la superficie de las plaquetas. ^{[ 17 ]} Aunque el impacto de estas variaciones aún no está claro, se ha estudiado su relación con el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular isquémico . Por lo tanto, el receptor α2β1 sigue siendo una diana terapéutica interesante para la prevención de la trombosis patológica. ^{[ 18 ]}

Se ha demostrado que la desregulación de la expresión y la función de ITGA2 está implicada en diversos estados patológicos, como el cáncer , la fibrosis y las enfermedades cardiovasculares . Dado que la integrina α2β1 media las interacciones celulares con la matriz extracelular, cualquier cambio en su expresión puede afectar la actividad celular y el desarrollo de enfermedades. ^{[ 14 ]}

Una de las funciones más estudiadas de la integrina α2β1 está relacionada con la biología del cáncer . Se ha demostrado que la expresión desregulada de ITGA2 ocurre en varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama , próstata , páncreas , pulmón , colorrectal y gástrico . ^{[ 19 ]} En la mayoría de los tumores , la expresión elevada de α2β1 aumenta la capacidad de las células cancerosas para unirse a matrices extracelulares ricas en colágeno y migrar a otros tejidos. Sin embargo, existe evidencia de que en algunos cánceres la función de α2β1 podría estar involucrada en la supresión tumoral debido al mantenimiento de las interacciones normales célula-matriz . ^{[ 12 ]}

Además, los cambios en el nivel de actividad de α2β1 se han asociado con el desarrollo de fibrosis . Se sabe que esta condición está asociada con la deposición de cantidades excesivas de componentes de la matriz extracelular, principalmente colágenos . Por lo tanto, es probable que la activación de las vías de señalización mediadas por la integrina α2β1 juegue un papel en la remodelación de la matriz en condiciones como la fibrosis pulmonar , hepática , renal y cardíaca . ^{[ 12 ]} Como resultado, los científicos han planteado la hipótesis de que podría ser posible regular la actividad de α2β1 para prevenir la acumulación de colágeno.

En cuanto a la enfermedad trombótica , se han realizado varios intentos para identificar la contribución de los genes relacionados con α2β1 al desarrollo de este trastorno. Por ejemplo, los polimorfismos en el gen ITGA2 pueden influir en la densidad de receptores α2β1 en la membrana plaquetaria, afectando así la interacción de las plaquetas con el colágeno y, en consecuencia, su capacidad para formar trombos. ^{[ 17 ]} Sin embargo, la relación de los polimorfismos descritos con el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular isquémico fue bastante inconsistente. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

También se ha informado que ITGA2 puede utilizarse como biomarcador para el diagnóstico.y el pronóstico de enfermedades. La sobreexpresión del gen ITGA2 se correlaciona con peores resultados en varios tipos de cáncer, lo que implica la posibilidad de predecir la agresividad, la metástasis y la supervivencia basándose en la expresión de esta proteína. ^{[ 19 ]} Con el desarrollo de estudios de transcriptómica y proteómica , ITGA2 fue reconocido como uno de los candidatos a biomarcador de la progresión de la enfermedad y la evaluación del efecto de las terapias dirigidas. ^{[ 19 ]}

Dado que esta integrina es responsable de numerosas patologías, se ha convertido en una diana terapéutica atractiva . Se han desarrollado anticuerpos monoclonales , péptidos y otras moléculas para inhibir las funciones de la integrina α2β1 relacionadas con la unión de las células a los componentes de la matriz extracelular y la posterior transducción de señales . Sin embargo, actualmente no existen agentes terapéuticos específicos dirigidos a la integrina α2β1 disponibles para uso clínico. ^{[ 12 ] [ 19 ]}

• Antígeno CD49b+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la integrina alfa 2 humana.
• "ITGA2" . Puerta de enlace para la migración celular .{{cite web}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
• Ubicación del genoma humano ITGA2 y página de detalles del gen ITGA2 en el navegador genómico de UCSC .