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monofosfatasa de inositol 1

La inositol monofosfatasa 1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen IMPA1 . [ 5 ] [ 6 ] Estructura La inositol monofosfatasa 1 (IMPA1) es una enzima homodimé...

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La inositol monofosfatasa 1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen IMPA1 . [ 5 ] [ 6 ]

Estructura

La inositol monofosfatasa 1 (IMPA1) es una enzima homodimérica con cada subunidad compuesta por aproximadamente 277 aminoácidos y un peso molecular de ~30 kDa. [ 7 ] La proteína adopta una estructura central αβαβα pentacapa, característica de la superfamilia de las metalofosfatasas, que también se observa en enzimas relacionadas como la fructosa 1,6-bisfosfatasa . [ 8 ] [ 9 ] El sitio activo de cada monómero contiene tres iones de magnesio dispuestos en una geometría de coordinación octaédrica, unidos por residuos conservados que incluyen Glu70, Asp90, Asp93 y Asp220. [ 8 ] [ 9 ] Los estudios estructurales mediante cristalografía de rayos X (por ejemplo, entradas PDB 1IMA, 1IMB) revelan que la disposición dimérica facilita el reconocimiento del sustrato y la catálisis. [ 9 ] La enzima presenta un dominio Inositol_P (Pfam: PF00459), que media su actividad fosfatasa dependiente de magnesio y su interacción con sustratos como el mio-inositol monofosfato. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Estas características estructurales sustentan el papel de IMPA1 en el reciclaje de inositol y su sensibilidad a la inhibición por litio, que ocurre a través del desplazamiento competitivo de iones de magnesio en el sitio activo. [ 8 ]

Función

La inositol monofosfatasa 1 (IMPA1) es una fosfatasa dependiente de magnesio que cataliza la desfosforilación del mio-inositol monofosfato para producir mio-inositol libre , un precursor crucial para la síntesis de fosfatidilinositol y polifosfoinosítidos. [ 10 ] Estos lípidos son componentes esenciales de las membranas celulares y desempeñan un papel central en la transducción de señales intracelulares , particularmente en la generación de los segundos mensajeros inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol . [ 11 ] IMPA1 exhibe una amplia especificidad de sustrato, pudiendo actuar sobre varios isómeros de fosfato de inositol y otros fosfatos de azúcar como glucosa-1-fosfato y fructosa-1-fosfato . La enzima también destaca por ser inhibida por el litio en concentraciones terapéuticas, lo que subraya su relevancia en el tratamiento del trastorno bipolar , ya que la inhibición de IMPA1 por el litio conduce a una reducción del reciclaje de inositol y puede modular la señalización de fosfoinosítidos en el cerebro. [ 11 ] Más allá de su función metabólica, IMPA1 se ha visto implicada en procesos como la autofagia , la apoptosis y la progresión del cáncer , lo que resalta su importancia más amplia en la fisiología celular. [ 6 ]

Socios que interactúan

Se ha demostrado que IMPA1 interactúa con la proteína glial S100B de Bergmann [ 12 ] y la calbindina . [ 13 ] [ 14 ]

Importancia clínica

Como objetivo farmacológico

La inhibición de IMPA1 puede producir efectos pleiotrópicos en la función celular, incluyendo alteraciones en la señalización de fosfoinosítidos , [ 15 ] autofagia , apoptosis , [ 16 ] y otros procesos.

L-690,330 es un inhibidor competitivo de la IMPasa con alta actividad en ensayos in vitro , pero presenta una biodisponibilidad limitada in vivo . [ 17 ] Debido a su mayor especificidad en comparación con el litio, L-690,330 se ha utilizado ampliamente para investigar los efectos de la inhibición de la IMPasa en diversos sistemas de cultivo celular. También se ha desarrollado un profármaco con mayor permeabilidad celular, L-690,488. El tratamiento de cortes corticales con L-690,488 produce acumulación de inositol , lo que confirma la actividad de este inhibidor en el tejido. [ 18 ]

Trastorno bipolar

Inicialmente se observó que varios fármacos eficaces para el tratamiento del trastorno bipolar —como el litio , la carbamazepina y el ácido valproico— comparten un mecanismo de acción común que involucra enzimas en la vía de señalización del fosfatidilinositol . [ 19 ] Esto llevó a proponer la hipótesis del agotamiento del inositol como una posible explicación de la fisiopatología del trastorno bipolar. Sin embargo, una extensa investigación no ha confirmado esta hipótesis, en parte porque el litio también afecta a múltiples otras enzimas dentro de la misma vía, lo que complica la interpretación de los resultados de los estudios in vitro .

Trastorno del desarrollo intelectual

Se identificó una duplicación homocigótica de 5 pares de bases en el gen IMPA1, que produce un cambio en el marco de lectura y un codón de parada prematuro, en una familia brasileña con trastorno del desarrollo intelectual autosómico recesivo (MRT-59). [ 20 ] Esta mutación, que altera la función de las células progenitoras neuronales y perjudica la diferenciación, estaba ausente en poblaciones de control y puede afectar la señalización intracelular y la liberación de neurotransmisores . [ 21 ] El análisis genético sugiere que este síndrome surgió en Brasil hace aproximadamente 200 años. [ 22 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000027531 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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Lecturas adicionales

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  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la inositol monofosfatasa 1 humana.
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