plasticidad homosináptica

Donald Hebb teorizó que el fortalecimiento de las conexiones sinápticas ocurría debido a la actividad coordinada entre la terminal presináptica y la dendrita postsináptica. Según Hebb, estas dos células se fortalecen porque su señalización ocurre simultáneamente en el espacio y/o el tiempo, también conocida como actividad coincidente. Este postulado se resume a menudo como « Las células que disparan juntas, se conectan juntas» , lo que significa que las sinapsis que tienen neuronas con disparo coincidente se fortalecen, mientras que las otras sinapsis en estas neuronas permanecen inalteradas. ^{[ 3 ]} El postulado de Hebb ha proporcionado un marco conceptual sobre cómo la plasticidad sináptica subyace al almacenamiento de información a largo plazo. ^{[ 1 ]} La plasticidad dependiente del tiempo de los picos (STDP), donde una neurona presináptica dispara solo milisegundos antes que una neurona postsináptica conduce al fortalecimiento sináptico ( potenciación a largo plazo basada en el tiempo LTP), mientras que disparar después de la neurona postsináptica causa debilitamiento ( depresión a largo plazo basada en el tiempo LTD). Esta regla temporal refina el postulado de Hebb al agregar una dimensión temporal a la plasticidad específica de la entrada, lo que pone de relieve que no solo la actividad simultánea, sino también el orden de los impulsos nerviosos, puede determinar si una conexión se potencia o se deprime.

Los cambios en la plasticidad a menudo ocurren a través de la inserción o internalización de receptores AMPA (AMPAR) en la membrana postsináptica de la sinapsis que experimenta un cambio en la fuerza de conexión. ^{[ 1 ]} El Ca ²⁺ es un ion señalizador que causa este cambio en la densidad de receptores AMPA al inducir una cascada de cambios biológicos dentro de la célula. Para inducir la potenciación a largo plazo (LTP), el Ca ²⁺ activa CAMKII y PKC, causando la fosforilación e inserción de AMPAR, mientras que la depresión a largo plazo (LTD) ocurre cuando el Ca ²⁺ activa las fosfatasas de proteínas, que desfosforilan y causan la internalización de AMPAR. ^{[ 1 ]}

Para generar cambios en la fuerza sináptica específicos de la entrada, la señal de Ca²⁺ ^debe restringirse a espinas dendríticas específicas. Esta restricción dendrítica de Ca²⁺ ^está mediada por diversos mecanismos. El Ca²⁺ extracelular ^puede ingresar a la espina a través de receptores NMDA (NMDAR) y canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje ⁽ VGCC). Tanto los NMDAR como los VGCC se concentran en las espinas dendríticas, mediando la entrada de Ca²⁺ específica de la espina ^. Las reservas intracelulares de Ca²⁺ ^en el retículo endoplasmático y las mitocondrias también podrían contribuir a la señalización restringida a la espina, aunque algunos estudios no han encontrado evidencia de ello. ^{[ 5 ]} La eliminación de Ca²⁺ ^está controlada por proteínas amortiguadoras, que se unen al Ca²⁺ ^e impiden que se filtre a otras espinas. La difusión restringida de Ca²⁺ ^a través del cuello de la espina dendrítica también contribuye a aislarlo a dendritas específicas. ^{[ 5 ]}

Otro mecanismo para la potenciación a largo plazo específica de la entrada es temporal. Los receptores NMDA requieren tanto despolarización , para eliminar su bloqueo de magnesio, como activación de glutamato, para abrir sus canales y permitir la entrada de Ca²⁺ ^. Por lo tanto, la LTP se localiza en los sitios donde los canales NMDA se abren por entradas sinápticas activas que liberan glutamato y causan la despolarización de la célula postsináptica, y no afectará a las sinapsis inactivas cercanas. ^{[ 1 ]}

La plasticidad homosináptica es un mecanismo crucial que permite al cerebro refinar la fuerza sináptica en respuesta a la experiencia, desempeñando un papel fundamental en el aprendizaje y la memoria. Este proceso asegura que las vías neuronales activadas con frecuencia se fortalezcan mientras que las conexiones menos relevantes se debilitan, optimizando así el almacenamiento y la recuperación de la memoria. Dentro del circuito corticohipocampal, la plasticidad homosináptica ayuda a regular el flujo de información entre la corteza entorrinal (CE) y el hipocampo , dos regiones esenciales para la codificación, consolidación y recuperación de recuerdos. ^{[ 6 ]} La hipótesis de plasticidad sináptica y memoria (PSM) sugiere que la formación de la memoria depende de modificaciones sinápticas impulsadas por la experiencia. La investigación ha demostrado que las alteraciones en la fuerza sináptica, particularmente a través de la potenciación a largo plazo (PLP) y la depresión a largo plazo (DLP), impactan directamente la capacidad de aprendizaje. ^{[ 7 ]} La PLP refuerza las vías neuronales al mejorar la eficiencia sináptica, lo que facilita que las neuronas se comuniquen y retengan la información aprendida. Por el contrario, la LTD debilita las conexiones menos utilizadas, lo que permite la eliminación de información obsoleta o irrelevante, lo que previene la sobrecarga cognitiva y favorece el aprendizaje adaptativo. ^{[ 7 ]}

La potenciación post-tetánica (PTP) es un aumento temporal de la fuerza sináptica que se produce tras una ráfaga de estimulación de alta frecuencia. Este efecto puede durar varios minutos y se cree que se debe a la acumulación de iones de calcio en la terminal presináptica. Los niveles elevados de calcio aumentan la probabilidad de liberación de neurotransmisores, lo que hace que la transmisión sináptica sea más eficaz durante este periodo. La PTP se considera un mecanismo de plasticidad a corto plazo que ayuda a reforzar la señalización neuronal en respuesta a la estimulación repetida. ^{[ 8 ]}

Las marcas sinápticas señalan dónde ha ocurrido la plasticidad sináptica y, por lo tanto, pueden proporcionar información sobre la fuerza sináptica y el potencial de cambios plásticos a largo plazo. ^{[ 9 ]} La marca es temporal e involucra una gran cantidad de proteínas, activadas por la entrada de Ca ²⁺ en la célula postsináptica. ^{[ 9 ]} Además, dependiendo del tipo y magnitud del cambio sináptico, se utilizan diferentes proteínas para el marcaje. Por ejemplo, cuando los cambios plásticos conducen a la depresión a largo plazo, se utiliza la calcineurina . Por el contrario, cuando la plasticidad conduce a la potenciación a largo plazo, se utiliza CaMKII . ^{[ 9 ]} Para que la plasticidad sináptica sea específica de la entrada, estas marcas sinápticas son esenciales en los objetivos postsinápticos, para asegurar que la potenciación sináptica esté localizada. ^{[ 9 ]} Estas marcas iniciarán posteriormente la síntesis de proteínas que a su vez causarán cambios de plasticidad sináptica en estas neuronas activadas. ^{[ 1 ]}

La síntesis de proteínas en las dendritas es necesaria para la plasticidad homosináptica. La despolarización y la consiguiente activación de los receptores AMPA y NMDA en la célula postsináptica provocan la endocitosis de estos receptores. La síntesis local de proteínas es necesaria para mantener el número de receptores de superficie en la sinapsis. Estas nuevas proteínas ayudan a estabilizar los cambios estructurales inducidos por la plasticidad homosináptica. ^{[ 10 ]} Hay evidencia de ribosomas en las dendritas , que pueden fabricar estas proteínas. Además, también hay evidencia de gránulos de ARN en las dendritas , lo que indica la presencia de proteínas recién sintetizadas. La LTP puede inducirse a partir de dendritas separadas del soma de la neurona postsináptica diana. Por el contrario, la LTP puede bloquearse en estas dendritas mediante bloqueadores de la síntesis de proteínas, como la endomiacina, lo que indica además un sitio para la síntesis local de proteínas. Esta evidencia muestra que la síntesis local de proteínas es necesaria para que la L-LTP se estabilice y se mantenga. ^{[ 1 ]}

Durante la LTP homosináptica, las espinas dendríticas (las diminutas protuberancias donde se producen las sinapsis) suelen agrandarse o se forman nuevas espinas, fortaleciendo el contacto sináptico. Estudios de imagen han demostrado, por ejemplo, que una sinapsis potenciada puede presentar crecimiento de espinas, mientras que las sinapsis vecinas no estimuladas podrían encogerse ^{[ 11 ].} Estas modificaciones estructurales ayudan a fijar los cambios funcionales, haciendo que la potenciación sea más duradera.

En las primeras etapas de la vida, el cerebro produce un exceso de conexiones sinápticas y luego las elimina en función de la experiencia. Las sinapsis activas se fortalecen homosinápticamente, mientras que las inactivas se debilitan o eliminan, siguiendo el principio de "úsalo o piérdelo". Este refinamiento impulsado por la actividad es crucial durante los períodos críticos : ventanas de mayor plasticidad en la infancia, cuando se ajustan los sistemas sensoriales y las funciones cognitivas. ^{[ 12 ]}

La capacidad de plasticidad homosináptica (como la facilidad para inducir LTP o LTD ) tiende a disminuir en los adultos mayores. Esta disminución está relacionada con un aprendizaje más lento y deterioros de la memoria con la edad, ya que el cerebro se vuelve menos flexible para reorganizarse. Las afecciones relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer , están asociadas con mecanismos de plasticidad sináptica deteriorados, lo que sugiere que mantener una plasticidad homosináptica robusta podría proteger la función cognitiva. ^{[ 13 ]}