Variantes de histonas

Las variantes de histonas son proteínas que sustituyen a las histonas canónicas centrales ( H3 , H4 , H2A , H2B ) en los nucleosomas de los eucariotas y a menudo confieren características estructurales y funcionales específicas. El término también puede incluir un conjunto de variantes de la histona de enlace (H1) , que carecen de una isoforma canónica distinta. Las diferencias entre las histonas canónicas centrales y sus variantes se pueden resumir de la siguiente manera: (1) las histonas canónicas son dependientes de la replicación y se expresan durante la fase S del ciclo celular, mientras que las variantes de histonas son independientes de la replicación y se expresan durante todo el ciclo celular; (2) en los animales, los genes que codifican las histonas canónicas suelen estar agrupados a lo largo del cromosoma, están presentes en múltiples copias y se encuentran entre las proteínas más conservadas conocidas, mientras que las variantes de histonas suelen ser genes de copia única y muestran un alto grado de variación entre especies; (3) Los genes de histonas canónicos carecen de intrones y utilizan una estructura de bucle en el extremo 3' de su ARNm, mientras que los genes de variantes de histonas pueden tener intrones y su cola de ARNm suele estar poliadenilada. Los organismos multicelulares complejos suelen tener un gran número de variantes de histonas que desempeñan diversas funciones. Recientemente se están acumulando datos sobre las funciones de las diversas variantes de histonas, lo que pone de relieve los vínculos funcionales entre las variantes y la delicada regulación del desarrollo del organismo.

Los diferentes nombres asignados históricamente a proteínas homólogas en distintas especies complican la nomenclatura de las variantes de histonas. Una nomenclatura unificada de variantes de histonas propuesta recientemente sigue un enfoque basado en la filogenia para nombrar las variantes. ^{[ 1 ]} Según esta nomenclatura, los sufijos o prefijos de letras se utilizan principalmente para denotar clados monofiléticos estructuralmente distintos de una familia de histonas (p. ej., H2A.Z, H2B.W, subH2B). Se asume que los sufijos numéricos son específicos de cada especie (p. ej., H1.1), pero se recomienda su uso consistente entre especies donde las ortologías únicas son claras. Sin embargo, debido a razones históricas, la denominación de ciertas variantes aún puede desviarse de estas reglas.

En todos los eucariotas, las variantes más comunes de la histona H3 son H3.3 y la variante centromérica de H3 (cenH3, también llamada CENPA en humanos). ^{[ 2 ]} Las variantes específicas de especie bien estudiadas incluyen H3.1, H3.2, TS H3.4 ( mamíferos ), H3.5 ( homínidos ), H3.Y ( primates ). ^{[ 2 ]} Excepto por la histona cenH3, las variantes de H3 están altamente conservadas en su secuencia y difieren solo en unos pocos aminoácidos. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Se ha descubierto que la histona H3.3 desempeña un papel importante en el mantenimiento de la integridad del genoma durante el desarrollo de los mamíferos. ^{[ 5 ]}

La histona H4 es una de las proteínas de evolución más lenta y carece de variantes funcionales en la mayoría de las especies. La razón de esta falta de variantes de secuencia aún no está clara. Se sabe que Trypanosoma posee una variante de H4 denominada H4.V. ^{[ 1 ]} En Drosophila existen genes de reemplazo de H4 que se expresan constitutivamente durante todo el ciclo celular y que codifican proteínas con una secuencia idéntica a la de la H4 principal. ^{[ 6 ]}

La histona H2A tiene el mayor número de variantes conocidas, algunas de las cuales están relativamente bien caracterizadas. ^{[ 2 ] [ 7 ] [ 8 ]} H2A.X es la variante H2A más común, con el motivo de secuencia definitorio 'SQ(E/D)Φ' (donde Φ- representa un residuo hidrofóbico, generalmente Tyr en mamíferos). Se fosforila durante la respuesta al daño del ADN, la remodelación de la cromatina y la inactivación del cromosoma X en células somáticas. H2A.X y la H2A canónica han divergido varias veces en la historia filogenética, pero cada versión de H2A.X se caracteriza por una estructura y función similares, lo que sugiere que puede representar el estado ancestral. H2A.Z regula la transcripción, la reparación del ADN, la supresión del ARN antisentido y el reclutamiento de la ARN polimerasa II . Las características notables de H2A.Z incluyen un motivo de secuencia 'DEELD', una inserción de un aminoácido en el bucle L1 y una deleción de un aminoácido en el dominio de acoplamiento en relación con la H2A canónica. Se sugirió que la variante H2A.Z.2 impulsa la progresión del melanoma. La H2A canónica puede intercambiarse en los nucleosomas por H2A.Z con enzimas de remodelación especiales. macroH2A contiene un dominio de plegamiento de histona y un macrodominio C-terminal largo adicional que puede unirse a poli-ADP-ribosa. Esta variante de histona se utiliza en la inactivación del cromosoma X y la regulación transcripcional. Se dispone de estructuras de ambos dominios, pero el conector entre dominios es demasiado flexible para ser cristalizado. H2A.B (variante deficiente en el cuerpo de Barr) es una variante específica de mamíferos de rápida evolución, conocida por su participación en la espermatogénesis. H2A.B tiene un dominio de acoplamiento acortado, que se enrolla alrededor de una región corta de ADN. Las variantes H2A.L y H2A.P están estrechamente relacionadas con H2A.B , pero han sido menos estudiadas. H2A.W es una variante específica de plantas con motivos SPKK en el extremo N-terminal con una actividad putativa de unión al surco menor. H2A.1 es una variante específica de testículo, ovocito y cigoto de mamíferos. Puede dimerizar preferentemente con H2B.1 . Hasta ahora solo se ha caracterizado en ratones, pero existe un gen similar en humanos que se encuentra al final del grupo de genes de histonas más grande. Actualmente están comenzando a surgir otras variantes de H2A menos estudiadas, como H2A.J.

Se sabe que el tipo de histona H2B tiene un número limitado de variantes al menos en mamíferos, apicomplejos y erizos de mar. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ]} H2B.1 es una variante específica de testículo, ovocito y cigoto que forma partículas subnucleosomales, al menos, en espermátidas. Puede dimerizarse con H2A.L y H2A.1. H2B.W está involucrada en la espermatogénesis, funciones asociadas a telómeros en espermatozoides y se encuentra en células espermatogénicas. Se caracteriza por la extensión de la cola N-terminal. subH2B participa en la regulación de la espermiogénesis y se encuentra en partículas no nucleosomales en el subacrosoma de los espermatozoides. Esta variante tiene una señal de localización nuclear bipartita. H2B.Z es una variante específica de apicomplejos que se sabe que interactúa con H2A.Z. El grupo hipotético «H2B espermático» contiene histonas H2B de espermatozoides de erizos de mar y de arena, y es potencialmente común en la equinácea. La variante H2B.E, descubierta recientemente, participa en la regulación de la función de las neuronas olfativas en ratones.

"HistoneDB 2.0 - con variantes" , una base de datos de histonas y sus variantes mantenida por el Centro Nacional de Información Biotecnológica , actualmente sirve como el recurso curado manualmente más completo sobre histonas y sus variantes que sigue la nueva nomenclatura unificada basada en filogenia de variantes de histonas. "Histome: The Histone Infobase" es una base de datos curada manualmente de variantes de histonas en humanos y modificaciones postraduccionales asociadas, así como enzimas modificadoras. ^{[ 9 ]} MS_HistoneDB es una base de datos curada manualmente orientada a la proteómica para variantes de histonas de ratón y humanas. ^{[ 10 ]}

• HistoneDB 2.0 - Base de datos de histonas y variantes en NCBI