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Plasticidad heterosináptica

En la plasticidad heterosináptica, las vías sinápticas que no son estimuladas específicamente experimentan plasticidad sináptica, además de aquellas que sí lo son. La plasticida...

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En la plasticidad heterosináptica, las vías sinápticas que no son estimuladas específicamente experimentan plasticidad sináptica, además de aquellas que sí lo son.

La plasticidad heterosináptica es una forma de plasticidad sináptica en la que los cambios en la fuerza sináptica son inducidos por la actividad en sinapsis vecinas o por entradas moduladoras, en lugar de por la actividad en la propia sinapsis. [ 1 ] [ 2 ] La plasticidad sináptica se refiere más ampliamente a los cambios dependientes de la actividad en la fuerza de las conexiones entre neuronas y está ampliamente asociada con el aprendizaje y la memoria. [ 3 ] [ 4 ] A diferencia de la plasticidad homosináptica (hebbiana), que es específica de la entrada, la plasticidad heterosináptica implica cambios impulsados ​​por señales externas o moduladoras y puede resultar en potenciación o depresión sináptica. [ 2 ] Los mecanismos heterosinápticos se han implicado en procesos como la homeostasis sináptica , el desarrollo de circuitos neuronales y el aprendizaje asociativo. [ 5 ] Estos mecanismos permiten a los sistemas neuronales integrar múltiples fuentes de actividad mientras mantienen la estabilidad y la flexibilidad en la función de la red.

Plasticidad moduladora dependiente de la entrada (plasticidad heterosináptica) ejemplificada

En la plasticidad moduladora dependiente de la entrada, la neurona C actúa como una interneurona, liberando neuromoduladores que alteran la fuerza sináptica entre la neurona A y la neurona B.

La plasticidad dependiente de la entrada moduladora es una forma de plasticidad heterosináptica mediada por neuromodulación , en la que las neuronas moduladoras liberan neuromoduladores que alteran la función sináptica. [ 1 ] [ 2 ] A diferencia de los neurotransmisores clásicos, los neuromoduladores generalmente no producen directamente respuestas eléctricas rápidas en las neuronas diana. En cambio, modifican la eficacia de la neurotransmisión en sinapsis cercanas, produciendo a menudo efectos más duraderos. [ 1 ] Estas influencias moduladoras pueden resultar en potenciación o depresión sináptica y a menudo están reguladas por la metaplasticidad , en la que la actividad sináptica previa altera la capacidad para futuros cambios plásticos. [ 6 ] [ 2 ]

Varios neurotransmisores pueden funcionar como neuromoduladores, en particular las aminas biogénicas como la dopamina y la serotonina . [ 5 ] Sus efectos suelen estar mediados por receptores acoplados a proteínas G ( GPCR ), aunque también pueden ocurrir mecanismos ionotrópicos dependiendo del contexto neuronal. [ 2 ] La activación de estas vías puede influir en la transmisión sináptica al alterar factores como la probabilidad de liberación de neurotransmisores o la respuesta postsináptica. [ 1 ] [ 2 ]

El uso de estos neuromoduladores es un ejemplo de plasticidad heterosináptica, ya que estas señales se originan en neuronas que no participan directamente en la sinapsis activa. Los neuromoduladores, a menudo liberados por interneuronas , pueden influir en la eficiencia de la comunicación entre neuronas presinápticas y postsinápticas indirectamente al alterar la probabilidad de liberación de neurotransmisores. [ 1 ] [ 2 ] Este proceso no desencadena directamente la activación postsináptica, sino que modifica la fuerza sináptica a través de la entrada moduladora. [ 3 ] Ejemplos de ello son la modulación serotoninérgica en Aplysia californica y la señalización dopaminérgica en otros sistemas neuronales.

Aplysia californica

En Aplysia californica, las interneuronas moduladoras liberan serotonina, lo que desencadena la plasticidad sináptica en las neuronas motoras.

En Aplysia californica , las interneuronas moduladoras liberan serotonina, que puede inducir plasticidad sináptica en las neuronas motoras. Aplysia californica es un organismo modelo comúnmente utilizado para estudiar la plasticidad sináptica y la señalización neuronal debido a su sistema nervioso relativamente simple, que permite identificar y estudiar circuitos neuronales individuales. [ 1 ] [ 6 ] El trabajo de Eric Kandel y sus colegas, utilizando Aplysia , contribuyó a la comprensión de que el aprendizaje y la memoria están asociados con cambios a largo plazo en la fuerza sináptica del cerebro. [ 6 ]

Estudios iniciales en Aplysia demostraron tanto plasticidad heterosináptica como neuromodulación a través de paradigmas conductuales como la habituación y la sensibilización . La habituación, que se asocia con la depresión sináptica, y la sensibilización, que se asocia con la facilitación sináptica, se observaron midiendo el reflejo de retracción de las branquias en respuesta a la estimulación táctil. [ 1 ] [ 7 ] El toque ligero en el sifón activa las neuronas sensoriales, mientras que la estimulación repetida conduce a una respuesta reducida con el tiempo.

La estimulación mecánica del sifón (véase la figura) activa las neuronas sensoriales, produciendo potenciales postsinápticos excitatorios (PPSE) en las motoneuronas que impulsan el reflejo de retracción branquial. [ 1 ] Con la estimulación repetida, se produce la habituación, lo que lleva a una eficacia sináptica reducida en la sinapsis sensoriomotora y a una disminución de los PPSE, lo que resulta en una respuesta conductual disminuida. [ 1 ] Este proceso implica una depresión en la sinapsis sensoriomotora glutamatérgica y refleja una transmisión sináptica reducida subyacente a la habituación. Por el contrario, la estimulación nociva, como la estimulación de la cola, produce una sensibilización de la respuesta de contracción branquial. Este estímulo activa interneuronas moduladoras que liberan serotonina en las neuronas del sifón, lo que mejora la liberación de neurotransmisores y aumenta los PPSE en las motoneuronas. [ 1 ] Cuando la estimulación nociva se combina con un ligero toque en el sifón, la facilitación resultante puede persistir más allá del estímulo inicial. En comparación con otras formas de plasticidad sináptica a corto plazo, estos efectos neuromoduladores pueden durar períodos más prolongados, y el emparejamiento repetido puede conducir a cambios más persistentes en la fuerza sináptica. [ 1 ] [ 2 ] Estos hallazgos proporcionan evidencia de fortalecimiento heterosináptico entre neuronas sensoriales y motoras en los circuitos neuronales de Aplysia . [ 1 ] [ 5 ]

sinapsis dopaminérgicas

La plasticidad heterosináptica no se limita a los sistemas serotoninérgicos y puede involucrar una variedad de neuromoduladores, incluyendo neuropéptidos, cannabinoides y óxido nítrico . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] La dopamina es un neuromodulador bien caracterizado que puede influir en la plasticidad sináptica a través de mecanismos heterosinápticos. Al igual que los receptores de serotonina en Aplysia, los receptores de dopamina son principalmente receptores acoplados a proteínas G (GPCR) que pueden activar vías de señalización intracelular como el AMP cíclico (cAMP). [ 5 ] En los sistemas de mamíferos, la dopamina se libera de neuronas moduladoras y puede alterar la eficacia sináptica en sinapsis cercanas sin impulsar directamente la actividad postsináptica. Esta forma de señalización es consistente con la plasticidad heterosináptica, ya que la dopamina modula la comunicación entre otras neuronas en lugar de actuar en la sinapsis activa misma. En los circuitos dopaminérgicos y GABAérgicos, la dopamina puede influir en la transmisión y plasticidad sináptica a través de estos mecanismos indirectos. [ 1 ] La plasticidad heterosináptica dependiente de la dopamina se asocia frecuentemente con la depresión a largo plazo (LTD), particularmente mediante la activación de receptores tipo D1, que contribuyen a la inducción y regulación del debilitamiento sináptico. [ 11 ] [ 12 ] Estos mecanismos se han estudiado en regiones cerebrales como el área segmentaria ventral y el núcleo accumbens, donde la señalización de la dopamina desempeña un papel en la configuración de las respuestas sinápticas. En general, la señalización dopaminérgica proporciona un ejemplo de cómo los neuromoduladores pueden regular e inducir cambios en la fuerza sináptica a través de procesos heterosinápticos.

El papel homeostático de la plasticidad heterosináptica

La plasticidad heterosináptica puede desempeñar un papel homeostático importante en la plasticidad neuronal al normalizar o limitar el cambio total de la entrada sináptica durante la plasticidad hebbiana en curso . [ 13 ] Se cree que la plasticidad hebbiana, una forma ubicua de plasticidad asociativa homosináptica, subyace al aprendizaje y la memoria. Además, la plasticidad hebbiana es inducida por y amplifica las correlaciones en los circuitos neuronales, lo que crea un bucle de retroalimentación positiva y hace que los circuitos neuronales sean inestables. Para evitar demasiada inestabilidad, la plasticidad hebbiana debe ser restringida, [ 14 ] por ejemplo, mediante la conservación de la cantidad total de entrada sináptica. Se cree que esta función la cumplen diversos mecanismos homeostáticos.

Sin embargo, para estabilizar eficazmente la plasticidad hebbiana, que puede inducirse en cuestión de segundos o minutos, la plasticidad homeostática debe reaccionar rápidamente. [ 15 ] Sin embargo, este requisito no se cumple en la mayoría de las formas de plasticidad homeostática, que suelen actuar en escalas de tiempo de horas, días o más. [ 16 ] [ 17 ] Esta limitación no parece aplicarse a la plasticidad heterosináptica. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Para lograr un efecto homeostático y limitar la inestabilidad sináptica, la plasticidad heterosináptica cumple su función homeostática mediante cambios sinápticos inespecíficos de la vía en dirección opuesta a la plasticidad hebbiana. En otras palabras, siempre que se induce una potenciación a largo plazo homosináptica en una sinapsis determinada, otras sinapsis no estimuladas deberían deprimirse. [ 21 ] Por el contrario, la depresión a largo plazo homosináptica provocaría que otras sinapsis se potenciaran de manera que el peso sináptico promedio se mantuviera aproximadamente conservado. El alcance de estos cambios podría ser global o compartimentalizado en las dendritas . Esta teoría del equilibrio de la actividad dendrítica aproximada a nivel local fue propuesta por Rabinowitch y Segev, y se ha ejemplificado aún más en neuronas del hipocampo y de la amígdala . [ 22 ]

Plasticidad del desarrollo

El desarrollo de las neuronas, específicamente las sinapsis desde aquellas que carecen casi por completo de vesículas presinápticas y forman uniones estrechas con otras neuronas, hasta las neuronas adultas capaces de transmitir señales químicas, es un proceso muy largo ejecutado por muchas funciones biológicas, incluyendo contribuciones de la plasticidad. [ 23 ] Al principio del desarrollo, las conexiones sinápticas no son específicas de la entrada, muy probablemente debido al derrame de Ca 2+ (es decir, el Ca 2+ no está restringido a las dendritas activadas específicamente). Este derrame representa otro mecanismo de cambio heterosináptico en la plasticidad. Las redes se refinan posteriormente mediante la plasticidad específica de la entrada, que permite la eliminación de conexiones que no son estimuladas específicamente. [ 24 ] A medida que los circuitos neuronales maduran, es probable que aumente la concentración de proteínas de unión a Ca 2+ , lo que impide que el Ca 2+ se difunda a otros sitios. Los aumentos en el Ca 2+ localizado conducen a la inserción de AMPAR en la membrana. Este aumento en la densidad de AMPA en la membrana postsináptica permite que los NMDAR sean funcionales, lo que permite que entre más Ca2 + a la célula. [ 25 ] Las subunidades de NMDAR también cambian a medida que las neuronas maduran, lo que aumenta la conductancia del receptor . [ 24 ] [ 26 ] Estos mecanismos facilitan la restricción de la localización del Ca2 + y, por lo tanto, la especificidad, a medida que un organismo progresa en su desarrollo.

Además de los mecanismos específicos de Ca2 + , el aumento del número total de vesículas en el reservorio vesicular y la mayor duración del potencial de acción en organismos jóvenes pueden contribuir a los cambios observados en las mismas neuronas a diferentes edades. Por ejemplo, se ha demostrado que la estimulación de las neuronas del MNTB (núcleo medial del cuerpo trapezoide) a una edad temprana produce un efecto depresor a corto plazo; sin embargo, al repetirse en neuronas del MNTB maduras, esto no ocurre. Otros posibles mecanismos que podrían explicar cambios como los del ejemplo anterior son la alteración de las amplitudes de despolarización e hiperpolarización a lo largo del desarrollo. Por ejemplo, las neuronas hiperpolarizantes que producen potenciales postsinápticos inhibitorios (PPSI) se hiperpolarizan más a lo largo del desarrollo, alcanzando valores de potencial de membrana más negativos . [ 23 ]

Escalamiento sináptico

Una red neuronal que experimenta cambios plásticos entre sinapsis debe iniciar mecanismos de normalización para combatir la potenciación o depresión descontroladas. Uno de estos mecanismos asegura que la tasa de disparo promedio de estas neuronas se mantenga en un nivel razonable mediante el escalamiento sináptico . Por ejemplo, las sinapsis inhibitorias se fortalecen o las excitatorias se debilitan para normalizar la red neuronal y permitir que las neuronas individuales regulen su tasa de disparo, manteniendo así una activación sináptica general adecuada. [ 1 ] Otro mecanismo es la redistribución del peso sináptico en toda la célula. Este mecanismo conserva el peso sináptico total en toda la célula al introducir competencia entre sinapsis. De esta manera, se normaliza una sola neurona después de la plasticidad. [ 18 ] Durante el desarrollo, las células pueden refinarse cuando algunas sinapsis se conservan y otras se descartan para normalizar el peso sináptico total. De esta forma, se conserva la homeostasis en las células que experimentan plasticidad y también se preserva el funcionamiento normal de las redes de aprendizaje, lo que permite aprender nueva información. [ 18 ] RAI1 influye en el escalamiento sináptico indirectamente porque regula la expresión génica en las neuronas, incluyendo genes involucrados en la función sináptica y la actividad neuronal. El escalamiento sináptico depende de la expresión adecuada de proteínas que ajustan la fuerza sináptica hacia arriba o hacia abajo para mantener la actividad neuronal estable. Cuando RAI1 (inducido por ácido retinoico 1) se reduce, esta regulación génica se interrumpe, lo que puede afectar la capacidad de la neurona para mantener ese equilibrio y llevar a cabo adecuadamente el escalamiento sináptico homeostático [ 27 ] NRP2 está involucrado en vías que ayudan a regular el escalamiento sináptico homeostático, que es el proceso que las neuronas usan para mantener su actividad estable fortaleciendo o debilitando todas las sinapsis. Cuando la actividad de NRP2 (neuropilina-2) se reduce, puede disminuir las señales que promueven la reducción del escalamiento sináptico (reduciendo la fuerza sináptica), permitiendo que las sinapsis permanezcan más fuertes y mejorando la comunicación neuronal. La disminución de NRP2 después del ejercicio puede haber favorecido un equilibrio más saludable de la actividad sináptica, facilitando que las neuronas mantengan una activación estable mientras se adaptan y aprenden. [ 28 ]

Referencias

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