Proyecto Internacional HapMap

El Proyecto Internacional HapMap es una organización cuyo objetivo es desarrollar un mapa de haplotipos ( HapMap ) del genoma humano para describir los patrones comunes de variación genética humana . HapMap se utiliza para identificar variantes genéticas que afectan la salud, las enfermedades y las respuestas a fármacos y factores ambientales. La información generada por el proyecto está disponible gratuitamente para la investigación.

El Proyecto Internacional HapMap es una colaboración entre investigadores de centros académicos, grupos de investigación biomédica sin fines de lucro y empresas privadas en Canadá , China (incluido Hong Kong ), Japón , Nigeria , el Reino Unido y Estados Unidos . Comenzó oficialmente con una reunión del 27 al 29 de octubre de 2002 y se esperaba que durara aproximadamente tres años. Consta de tres fases; los datos completos obtenidos en la Fase I se publicaron el 27 de octubre de 2005. ^{[ 1 ]} El análisis del conjunto de datos de la Fase II se publicó en octubre de 2007. ^{[ 2 ]} El conjunto de datos de la Fase III se publicó en la primavera de 2009 y la publicación que presenta los resultados finales se publicó en septiembre de 2010. ^{[ 3 ]}

A diferencia de las enfermedades mendelianas más raras , las combinaciones de diferentes genes y el ambiente juegan un papel en el desarrollo y progresión de enfermedades comunes (como diabetes , cáncer , enfermedad cardíaca , accidente cerebrovascular , depresión y asma ), o en la respuesta individual a agentes farmacológicos . ^{[ 4 ]} Para encontrar los factores genéticos involucrados en estas enfermedades, se podría en principio hacer un estudio de asociación de todo el genoma : obtener la secuencia genética completa de varios individuos, algunos con la enfermedad y otros sin ella, y luego buscar diferencias entre los dos conjuntos de genomas. En ese momento, este enfoque no era factible debido al costo de la secuenciación completa del genoma . El proyecto HapMap propuso un atajo.

Aunque dos personas no emparentadas comparten aproximadamente el 99,5 % de su secuencia de ADN , sus genomas difieren en ubicaciones específicas de nucleótidos . Estos sitios se conocen como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), y cada una de las posibles formas genéticas resultantes se denomina alelo . ^{[ 5 ]} El proyecto HapMap se centra únicamente en los SNP comunes, aquellos en los que cada alelo se presenta en al menos el 1 % de la población.

Cada persona tiene dos copias de todos los cromosomas , excepto los cromosomas sexuales en los hombres . Para cada SNP, la combinación de alelos que tiene una persona se denomina genotipo . La genotipificación consiste en determinar qué genotipo tiene una persona en un sitio específico. El proyecto HapMap seleccionó una muestra de 269 individuos, eligió varios millones de SNP bien definidos, genotipificó a los individuos para estos SNP y publicó los resultados. ^{[ 6 ]}

Los alelos de los SNP cercanos en un mismo cromosoma están correlacionados. Específicamente, si se conoce el alelo de un SNP para un individuo dado, a menudo se pueden predecir los alelos de los SNP cercanos, un proceso conocido como imputación de genotipos . ^{[ 7 ]} Esto se debe a que cada SNP surgió en la historia evolutiva como una mutación puntual y luego se transmitió en el cromosoma rodeado de otras mutaciones puntuales anteriores. Los SNP que están separados por una gran distancia en el cromosoma generalmente no están muy correlacionados, porque la recombinación ocurre en cada generación y mezcla las secuencias alélicas de los dos cromosomas. Una secuencia de alelos consecutivos en un cromosoma particular se conoce como haplotipo . ^{[ 8 ]}

Para encontrar los factores genéticos implicados en una enfermedad específica, se puede proceder de la siguiente manera. Primero, se identifica una región de interés en el genoma, posiblemente a partir de estudios de herencia previos. En esta región, se localiza un conjunto de SNP marcadores a partir de los datos de HapMap; estos SNP presentan una alta correlación con todos los demás SNP de la región. Utilizando estos, se puede emplear la imputación de genotipos para determinar (imputar) los demás SNP y, por lo tanto, el haplotipo completo con alta confianza. A continuación, se determina el genotipo de estos SNP marcadores en varios individuos, algunos con la enfermedad y otros sin ella. Al comparar ambos grupos, se determinan las posibles localizaciones y haplotipos implicados en la enfermedad.

Los haplotipos suelen ser compartidos entre poblaciones, pero su frecuencia puede variar considerablemente. Se seleccionaron cuatro poblaciones para su inclusión en el HapMap: 30 tríos de adultos y ambos padres de la etnia Yoruba de Ibadan , Nigeria (YRI), 30 tríos de residentes de Utah con ascendencia del norte y oeste de Europa (CEU), 44 individuos japoneses no emparentados de Tokio , Japón (JPT) y 45 individuos chinos Han no emparentados de Pekín , China (CHB). Si bien los haplotipos identificados en estas poblaciones deberían ser útiles para el estudio de muchas otras, actualmente se están realizando estudios paralelos para analizar la utilidad de incluir poblaciones adicionales en el proyecto.

Todas las muestras se recolectaron mediante un proceso de participación comunitaria con el consentimiento informado correspondiente. El proceso de participación comunitaria se diseñó para identificar y tratar de responder a las inquietudes culturalmente específicas y brindar a las comunidades participantes información sobre los procesos de consentimiento informado y recolección de muestras. ^{[ 9 ]}

En la fase III, se han reunido 11 grupos de ascendencia global: ASW (ascendencia africana en el suroeste de EE. UU.); CEU (residentes de Utah con ascendencia del norte y oeste de Europa de la colección CEPH); CHB (chinos Han en Pekín, China); CHD (chinos en el área metropolitana de Denver, Colorado); GIH (indios gujarati en Houston, Texas); JPT (japoneses en Tokio, Japón); LWK (Luhya en Webuye, Kenia); MEX (ascendencia mexicana en Los Ángeles, California); MKK (Maasai en Kinyawa, Kenia); TSI (toscanos en Italia); YRI (Yoruba en Ibadan, Nigeria). ^{[ 10 ]}

También se han creado tres paneles combinados, que permiten una mejor identificación de los SNP en grupos fuera de las nueve muestras homogéneas: CEU+TSI (panel combinado de residentes de Utah con ascendencia del norte y oeste de Europa de la colección CEPH y toscanos en Italia); JPT+CHB (panel combinado de japoneses en Tokio, Japón y chinos Han en Pekín, China) y JPT+CHB+CHD (panel combinado de japoneses en Tokio, Japón, chinos Han en Pekín, China y chinos en el área metropolitana de Denver, Colorado). CEU+TSI, por ejemplo, es un mejor modelo de individuos británicos del Reino Unido que CEU por sí solo. ^{[ 10 ]}

En la década de 1990, secuenciar el genoma completo de los pacientes era costoso. Por ello, los Institutos Nacionales de la Salud adoptaron la idea de un "atajo", que consistía en analizar únicamente las regiones del genoma donde muchas personas presentaban una variante genética. La teoría subyacente a este atajo era que, dado que las principales enfermedades son comunes, también lo serían las variantes genéticas que las causan. La teoría sostenía que la selección natural mantiene el genoma humano libre de variantes que dañan la salud antes de que los niños alcancen la edad adulta, pero falla frente a las variantes que aparecen más tarde en la vida, lo que permite que se vuelvan bastante comunes (en 2002, los Institutos Nacionales de la Salud iniciaron un proyecto de 138 millones de dólares llamado HapMap para catalogar las variantes comunes en los genomas europeos, de Asia oriental y africanos). ^{[ 11 ]}

En la Fase I, se genotipificó un SNP común cada 5000 bases. En total, se genotipificaron más de un millón de SNP. La genotipificación se llevó a cabo en 10 centros utilizando cinco tecnologías diferentes. La calidad de la genotipificación se evaluó mediante muestras duplicadas o relacionadas y controles de calidad periódicos en los que los centros debían genotipificar conjuntos comunes de SNP.

El equipo canadiense estuvo dirigido por Thomas J. Hudson de la Universidad McGill en Montreal y se centró en los cromosomas 2 y 4p. El equipo chino estuvo dirigido por Huanming Yang en Beijing y Shanghai , y Lap-Chee Tsui en Hong Kong , y se centró en los cromosomas 3, 8p y 21. El equipo japonés estuvo dirigido por Yusuke Nakamura en la Universidad de Tokio y se centró en los cromosomas 5, 11, 14, 15, 16, 17 y 19. El equipo británico estuvo dirigido por David R. Bentley en el Instituto Sanger y se centró en los cromosomas 1, 6, 10, 13 y 20. Hubo cuatro centros de genotipado de Estados Unidos: un equipo dirigido por Mark Chee y Arnold Oliphant en Illumina Inc. en San Diego (estudiando los cromosomas 8q, 9, 18q, 22 y X), un equipo dirigido por David Altshuler y Mark Daly en el Broad Institute en Cambridge, EE. UU. (cromosomas 4q, 7q, 18p, Y y mitocondria ), un equipo dirigido por Richard Gibbs en el Baylor College of Medicine en Houston (cromosoma 12) y un equipo dirigido por Pui-Yan Kwok en la Universidad de California, San Francisco (cromosoma 7p).

Para obtener suficientes SNP para crear el Mapa, el Consorcio financió un gran proyecto de resecuenciación para descubrir millones de SNP adicionales. Estos se enviaron a la base de datos pública dbSNP . Como resultado, en agosto de 2006, la base de datos incluía más de diez millones de SNP, y se sabía que más del 40 % de ellos eran polimórficos . En comparación, al inicio del proyecto, se habían identificado menos de 3 millones de SNP, y no se sabía que más del 10 % de ellos fueran polimórficos.

Durante la Fase II, David R. Cox, Kelly A. Frazer y otros investigadores de Perlegen Sciences genotipificaron más de dos millones de SNP adicionales en todo el genoma, y ​​la empresa Affymetrix 500.000 .

Todos los datos generados por el proyecto, incluyendo frecuencias de SNP, genotipos y haplotipos , se pusieron a disposición del público y están disponibles para su descarga. ^{[ 12 ]} El sitio web se desactivó en 2016, sin embargo, los datos originales aún están disponibles para su descarga. ^{[ 13 ]} El sitio web solía contener un navegador genómico que permitía encontrar SNP en cualquier región de interés, sus frecuencias alélicas y su asociación con SNP cercanos. También se proporcionaba una herramienta para determinar SNP marcadores para una región de interés determinada. Estos datos también se pueden acceder directamente desde el programa Haploview, ampliamente utilizado .

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• Consorcio Internacional HapMap (2004). " Integrando la ética y la ciencia en el Proyecto Internacional HapMap" . Nature Reviews Genetics . 5 (6): 467– 475. doi : 10.1038/nrg1351 . PMC 2271136. PMID 15153999 .  
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• Deloukas P, Bentley D (2004). "El proyecto HapMap y su aplicación a estudios genéticos de respuesta a fármacos". The Pharmacogenomics Journal . 4 (2): 88– 90. doi : 10.1038/sj.tpj.6500226 . PMID 14676823 . 
• Thorisson GA, Smith AV, Krishnan L, Stein LD (2005). " El sitio web del Proyecto Internacional HapMap" . Genome Research . 15 (11): 1592– 1593. doi : 10.1101/gr.4413105 . PMC 1310647. PMID 16251469 .  
• Terwilliger JD, Hiekkalinna T (2006). "Una refutación total del 'Teorema fundamental del HapMap'" . Revista Europea de Genética Humana . 14 (4): 426– 437. doi : 10.1038/sj.ejhg.5201583 . PMID 16479260 . 
• Secko, David (2005). "Fase I del HapMap completado". Archivado el 14 de mayo de 2011 en Wayback Machine . The Scientist

• Prueba de ADN genealógica
• El Proyecto 1000 Genomas
• Grupos de población en biomedicina
• Proyecto Varioma Humano
• variación genética humana

• International HapMap Project (HapMap Homepage)Archived 2014-04-16 at the Wayback Machine
• National Human Genome Research Institute (NHGRI) HapMap Page
• Browsing HapMap Data Using the Genome Browser
• The Mexican Genome Diversity Project