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Halostachina

La halostaquina (también conocida como N- metilfeniletanolamina ) es un producto natural , un alcaloide aislado por primera vez del arbusto asiático Halostachys caspica (sinónim...

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La halostaquina (también conocida como N- metilfeniletanolamina ) es un producto natural , un alcaloide aislado por primera vez del arbusto asiático Halostachys caspica (sinónimo Halostachys belangeriana ), y estructuralmente una β-hidroxi- fenetilamina (una feniletanolamina ) relacionada con su amina biogénica "parental" más conocida , la feniletanolamina , con el fármaco adrenérgico sinefrina y con el alcaloide efedrina . Las propiedades farmacológicas de la halostaquina tienen cierta similitud con las de estos compuestos estructuralmente relacionados, y los extractos de Halostachys caspica se han incluido como componente de ciertos suplementos dietéticos de venta libre, [ 1 ] pero la halostaquina nunca se ha desarrollado como medicamento de prescripción. Aunque se encuentra en la naturaleza como un solo estereoisómero , la halostaquina está más comúnmente disponible como producto sintético en forma de su racemato (ver más abajo). En apariencia es un sólido incoloro.

Aparición

La halostaquina, presente de forma natural, fue descubierta por primera vez por Syrneva en la planta halófita Halostachys caspica (ahora clasificada como Halostachys belangeriana [ 2 ] ) (familia Amaranthaceae). [ 3 ] La estructura errónea propuesta originalmente para este compuesto fue corregida posteriormente por Menshikov y Rubinstein. [ 4 ]

La halostaquina también se ha aislado del raigrás perenne, Lolium perenne , y de la festuca alta, Festuca arundinacea . [ 5 ] [ 6 ]

La presencia de N -metilfeniletanolamina en el cerebro de rata fue sugerida por los experimentos descritos por Saavedra y Axelrod. [ 7 ]

Química

Síntesis

A lo largo de los años se han publicado varias síntesis de N- metilfeniletanolamina racémica. Durden y colaboradores informaron de una síntesis que utiliza la metodología "clásica", partiendo de acetofenona . El grupo metilo de la acetofenona se bromó con bromo para dar α-bromoacetofenona , que luego reaccionó con N- metilbencilamina para dar una aminocetona. La aminocetona se redujo con hidruro de litio y aluminio al aminoalcohol correspondiente, y finalmente se eliminó el grupo N -bencilo mediante hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en atmósfera de hidrógeno gaseoso a 31 psi . [ 8 ]

Otra síntesis, debida a Nordlander y colaboradores, comenzó con la acilación de Friedel-Crafts del benceno mediante cloruro de N- (trifluoroacetil)glicilo en presencia de cloruro de aluminio . La N- (trifluoroacetil)-α-aminoacetofenona resultante se metiló posteriormente con yoduro de metilo y carbonato de potasio , y el producto finalmente se convirtió en N- metilfeniletanolamina racémica mediante borohidruro de sodio en etanol . [ 9 ]

Zandbergen y colaboradores informaron sobre una síntesis eficiente y estereoselectiva de halostachina: el ( R )-(+)-α-hidroxibencenoacetonitrilo se protegió primero con O utilizando 2-metoxipropeno. El producto se trató luego con DIBAL , y la imina no aislada se trató secuencialmente con bromuro de amonio y metilamina para efectuar la "transiminación". La N -metilimina resultante se convirtió en ( R )-(−)-α-[(metilamino)metil]bencenometanol (es decir, ( R )-(−)-halostachina) con borohidruro de sodio . [ 10 ]

Propiedades

Químicamente, la N -metilfeniletanolamina es un compuesto aromático , una amina y un alcohol . El grupo amino hace que este compuesto sea una base débil , capaz de reaccionar con ácidos para formar sales.

Una sal común de N -metilfeniletanolamina es el hidrocloruro (racémico), C 9 H 13 NO.HCl, p.f.  103-104  °C. [ 8 ]

El pKa del clorhidrato de N -metilfeniletanolamina, a 25  °C y a una concentración de 10  mM, es 9,29. [ 11 ]

La presencia del grupo hidroxilo en el carbono bencílico de la molécula de N- metilfeniletanolamina crea un centro quiral , por lo que el compuesto existe en forma de dos enantiómeros , d- y l- N -metilfeniletanolamina, o como la mezcla racémica , d,l- N -metilfeniletanolamina. El isómero dextrógiro corresponde a la configuración S , y el isómero levógiro a la configuración R. [ 12 ] [ 13 ]

Se descubrió que la N -metilfeniletanolamina aislada de Halostachys caspica , y a la que se le dio el nombre de alcaloide "halostachina", era el enantiómero levógiro.

La halostaquina tiene un punto de fusión de 43-45  °C y [α] D = - 47,03°; la sal de hidrocloruro de este enantiómero tiene un p.f. de  113-114  °C y [α] D = - 52,21°. La resolución de la N -metilfeniletanolamina racémica, mediante sus sales de tartrato , produjo enantiómeros con rotaciones específicas de [α] D = - 52,46° y + 52,78°. [ 4 ] [ 14 ]

Farmacología

La primera investigación farmacológica de la N -metilfeniletanolamina racémica sintética (denominada "metilfeniletanolamina" por estos autores) fue llevada a cabo por Barger y Dale, quienes descubrieron que era un presor , con una potencia similar a la de la feniletanolamina y la β-feniletilamina en una preparación de gato. [ 15 ] Posteriormente, este compuesto (todavía en forma de su racemato) fue estudiado más a fondo por Chen y colaboradores, quienes confirmaron su actividad presora, pero observaron que era aproximadamente la mitad de potente que la feniletanolamina después de la administración intravenosa en una preparación de gato: una dosis total de 5 × 10 −6 M (o ~ 1  mg de la sal de HCl) causó un aumento máximo de la presión arterial de 26  mm Hg. Experimentos adicionales realizados por estos investigadores demostraron que la N -metilfeniletanolamina racémica también causaba midriasis en el ojo del conejo (la instilación de una gota de solución de 0,05 M/L producía una dilatación aproximadamente 5 veces mayor que la misma dosis de feniletanolamina), inhibición de tiras aisladas de intestino de conejo y contracción del útero aislado de cobaya. El fármaco también era astringente en la mucosa nasal. [ 16 ]

En humanos, una dosis oral de 50  mg no produjo efectos sobre la presión arterial, pero esto se basa únicamente en un estudio de 1929. [ 16 ]

Estudios posteriores realizados por Lands y Grant sobre los efectos de la N- metilfeniletanolamina racémica (identificada por los códigos de la compañía Sterling-Winthrop "WIN 5529" o "WIN 5529-2") en la presión arterial de perros intactos mostraron resultados similares a los obtenidos por Chen et al.: 0,41  mg/kg del fármaco, administrado por vía intravenosa, provocó un aumento de la presión arterial de 38  mm Hg que duró entre 3 y 10 minutos. Este efecto se describió como aproximadamente 1/200 × el producido por la misma dosis de epinefrina (o aproximadamente 1/250 × cuando se compara en base molar ). [ 17 ] [ 18 ]

En ovejas, la halostaquina produjo solo una leve midriasis a una dosis de 30  mg/kg, iv, y "excitación" a 100  mg/kg; en cobayas, dosis de 30  mg/kg, ip, produjeron inquietud que duró aproximadamente 1/2 hora, pero 100  mg/kg, ip, causaron excitación, midriasis, salivación, piloerección, temblores musculares y aumento de las frecuencias cardíaca y respiratoria, con un retorno a la normalidad después de 1/2 a 2 horas. [ 5 ]

Se observó que la administración intravenosa del fármaco a perros, en dosis de ~ 6 – 18  mg/kg, producía midriasis significativa (un aumento del 100% en el diámetro pupilar resultante de una dosis de 17,5  mg/kg), siendo el efecto algo mayor (~ 1,3 veces) que el producido por las mismas dosis de feniletanolamina. La N -metilfeniletanolamina también provocó una disminución de la frecuencia cardíaca inversamente proporcional a la dosis (es decir, dosis progresivamente mayores causaban menos bradicardia ), y cuantitativamente menor que la producida por las mismas dosis de feniletanolamina. El fármaco produjo una disminución de la temperatura corporal también inversamente proporcional a la dosis, y menor que la producida por las mismas dosis de feniletanolamina. Otros síntomas observados incluyeron salivación profusa y piloerección , aunque, a diferencia de la feniletanolamina, la N -metilfeniletanolamina no produjo movimientos oculares estereotipados ni rápidos. Estos resultados llevaron a los autores a sugerir que la N -metilfeniletanolamina actuaba tanto sobre los receptores adrenérgicos α como β . [ 19 ]

Utilizando una preparación de receptores adrenérgicos β 2 derivados de células HEK 293 transfectadas , Liappakis y colaboradores [ 20 ] encontraron que en los receptores de tipo salvaje , la N -metilfeniletanolamina racémica (denominada por estos autores como "halostaquina") tenía ~ 1/120 × la afinidad de la epinefrina en experimentos de competencia con 3 [H]- CGP-12177 , y por lo tanto era aproximadamente 3 × más potente que la feniletanolamina misma. [ 21 ] Las mediciones de acumulación de cAMP en células HEK 293 transfectadas intactas, después del tratamiento con EEDQ para inactivar el 98-99% de los receptores, indicaron que la "halostaquina" era ~ 19% tan efectiva como la epinefrina para estimular al máximo la acumulación de cAMP en los receptores de tipo salvaje. Por lo tanto, se interpretó que la "halostaquina" tenía propiedades agonistas parciales en los receptores β 2. [ 20 ]

Farmacodinámica

Shannon y colaboradores estudiaron la farmacocinética de la N- metilfeniletanolamina tras su administración intravenosa en perros, y observaron que el fármaco seguía el "modelo bicompartimental", con una T 1/2 (α) ≃ 9,7 minutos y una T 1/2 (β) ≃ 56,4 minutos; por lo tanto, la "semivida plasmática" de la N -metilfeniletanolamina era de aproximadamente 1 hora. [ 19 ]

Bioquímica

En el tejido animal, la N- metilfeniletanolamina se forma por la acción de la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), aislada por primera vez de las glándulas suprarrenales de monos por Julius Axelrod , sobre la feniletanolamina. [ 7 ] [ 22 ]

Las acciones de las monoaminooxidasas MAO-A y MAO-B de las mitocondrias del cerebro de rata sobre la N- metilfeniletanolamina fueron caracterizadas por Osamu y colaboradores, quienes encontraron que a una concentración de 10 μM, este compuesto (identidad estereoquímica no especificada) era un sustrato específico para la MAO-B, pero a 100 μM y 1000 μM se convertía en sustrato tanto para la MAO-A como para la MAO-B. Las constantes cinéticas reportadas por estos investigadores fueron: K m = 27,7 μM; V max = 3,67 nM/mg proteína/30 min (alta afinidad), y K m = 143 μM; V max = 7,87 nM/mg proteína/30 min (baja afinidad). [ 23 ]

Toxicidad

La LD50 de N - metilfeniletanolamina en ratones se reporta como 44  mg/kg, iv, y ~140  mg/kg, ip (racémica; sal de HCl).; [ 18 ] En un artículo anterior del mismo año, Lands señala una LD50 aproximada de 490  mg/kg (ratón, ip) para lo que aparentemente es el mismo fármaco, pero codificado como "WIN 5529", en lugar de "WIN 5529-2". [ 17 ]

La dosis letal mínima del racemato en conejos, iv, es de 100  mg/kg. [ 16 ]

Los estudios realizados para determinar si la halostaquina podría ser la causante del síndrome de "taquicardia por raigrás" en Australia consistieron en la administración de dosis de hasta 100  mg/kg, por vía intravenosa, en ovejas, y 100  mg/kg, por vía intraperitoneal, en cobayas, sin que se observara letalidad. Aunque aparentemente se observaron efectos adrenérgicos en las cobayas (véase "Farmacología", más arriba), los investigadores concluyeron que era improbable que la halostaquina fuera la causa del síndrome de "taquicardia". [ 5 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "Base de datos de etiquetas de suplementos dietéticos" . dietarysupplements.nlm.nih.gov . Consultado el 2 de febrero de 2022 .{{cite web}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  2. ↑ "Halostachys caspica CAMey. — The Plant List" .
  3. ↑ YI Syrneva (1941). "La farmacología del nuevo alcaloide halostaquina." Farmakologiya i Toksikologiya 4 45-51.
  4. 1 2 G. P. Menshikov y MM Rubinstein (1943). J. Gen. Chem. (URSS) 13 801.
  5. 1 2 3 A. J. Aasen, CCJ Culvenor, EP Finnie, AW Kellock y LW Smith (1969). "Alcaloides como posible causa de la enfermedad del raigrás en el ganado de pastoreo". Aust. J. Agric. Res. 20 71-86.
  6. ↑ LP Bush y JAD Jeffreys (1975). "Aislamiento y separación de alcaloides de festuca alta y raigrás." J. Chrom. 111 165-170.
  7. 1 2 J. M. Saavedra y J. Axelrod (1973). "Demostración y distribución de feniletanolamina en el cerebro y otros tejidos." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70 769-772.
  8. 1 2 D. A. Durden, AV Juorio y BA Davis (1980). "Determinación por cromatografía de capa fina y espectrometría de masas de alta resolución de β-hidroxifeniletilaminas en tejidos como derivados de dansil-acetilo." Anal. Chem. 52 1815-1820.
  9. ↑ JE Nordlander, MJ Payne, FG Njoroge, MA Balk, GD Laikos y VM Vishwanath (1984). "Acilación de Friedel-Crafts con cloruros de N-(trifluoroacetil)-α-aminoácidos. Aplicación a la preparación de β-arilalquilaminas y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas 3-sustituidas." J. Org. Chem. 49 4107–4111.
  10. ↑ P. Zandbergen, AMCH van den Niewendijk, J. Brussee, A. van der Gen y CG Kruse (1992). "Síntesis en un solo paso de reducción-transiminación-reducción de β-etanolaminas N-sustituidas a partir de cianohidrinas." Tetrahedron 48 3977-3982.
  11. ↑ J. Armstrong y RB Barlow (1976). "La ionización de aminas fenólicas, incluyendo apomorfina, dopamina y catecolaminas, y una evaluación de las constantes zwitteriónicas." Br. J. Pharmacol. 57 501–516.
  12. ↑ GG Lyle (1960). "Estudios de dispersión rotatoria. I. Aralquilaminas y alcoholes." J. Org. Chem. 25 1779–1784.
  13. ^ R. Lukes, V. Dienstbierova, J. Kovar y K. Blaha (1961). "Uber die Konfiguration Stickstoffhaltiger Verbindungen. XII. Konfiguration des (-)- Halostachins". Col. Checo. Química. Com. 26 466.
  14. ↑ GP Menshikov y GM Borodina (1947). J. Gen. Química. (URSS) 17 1569.
  15. ↑ G. Barger y HH Dale (1910). "Estructura química y acción simpaticomimética de las aminas." J. Physiol. 41 19-59.
  16. 1 2 3 K. K. Chen, C.-K. Wu y E. Henriksen (1929). "Relación entre la acción farmacológica y la constitución química y configuración de los isómeros ópticos de la efedrina y compuestos relacionados." J. Pharmacol. Exp. Ther. 36 363-400.
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  19. 1 2 H. E. Shannon, EJ Cone y D. Yousefnejad (1981). "Efectos fisiológicos y cinética plasmática de la feniletanolamina y su homólogo N-metilado en el perro." J. Pharmacol. Exp. Ther. 217 379-385.
  20. 1 2 G. Liapakis, WC Chan, M. Papadokostaki y JA Javitch (2004). "Contribuciones sinérgicas de los grupos funcionales de la epinefrina a su afinidad y eficacia en elreceptor adrenérgico β 2. " Mol. Pharmacol. 65 1181-1190.
  21. ↑ Se considera un antagonista de los receptores β 1 y β 2 , y un agonista de los receptores β 3 .
  22. ↑ J. Axelrod (1962). "Purificación y propiedades de la feniletanolamina-N-metiltransferasa." J. Biol. Chem. 237 1657-1660.
  23. ↑ S. Osamu, O. Masakazu y K. Yoshinao (1980). "Caracterización de la N-metilfeniletilamina y la N-metilfeniletanolamina como sustratos para la monoaminooxidasa tipo A y tipo B". Biochem. Pharmacol. 29 2663-2667.