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hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa

La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa ( HGPRT ) es una enzima codificada en humanos por el gen HPRT1 . [ 1 ] [ 2 ] La HGPRT es una transferasa que cataliza la conversi...

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La hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa ( HGPRT ) es una enzima codificada en humanos por el gen HPRT1 . [ 1 ] [ 2 ]

La HGPRT es una transferasa que cataliza la conversión de hipoxantina a monofosfato de inosina y de guanina a monofosfato de guanosina . Esta reacción transfiere el grupo 5-fosforribosilo del 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) a la purina. La HGPRT desempeña un papel fundamental en la generación de nucleótidos de purina a través de la vía de recuperación de purinas .

Función

La HGPRT cataliza las siguientes reacciones:

La función principal de la HGPRTasa es recuperar purinas del ADN degradado para reintroducirlas en las vías de síntesis de purinas. En este proceso, cataliza la reacción entre la guanina y el fosforribosil pirofosfato (PRPP) para formar guanosina monofosfato (GMP), generando ácido pirofosfórico (PP i ) como subproducto:

Representación bidimensional de la estructura química del fosforribosil pirofosfato.
PRPP
+
 
Representación en 2D de la estructura química de la guanina.
guanina
 
 
Flecha de reacción reversible izquierda-derecha con producto(s) directo(s) minoritario(s) hacia arriba a la derecha y sustrato(s) inverso(s) minoritario(s) desde abajo a la derecha.
 
PP i
 
Representación bidimensional de la estructura química del monofosfato de guanosina.
Buenas Prácticas de Fabricación (GMP)

De manera similar, convierte la hipoxantina y el PRPP en ácido inosínico y otras purinas en sus contrapartes de fosforribosa: [ 3 ]

Sustratos e inhibidores

El modelado de homología comparativa de esta enzima en L. donovani sugiere que, entre todos los compuestos evaluados computacionalmente, la pentamidina , el 1,3-dinitroadamantano , el aciclovir y sus análogos presentaron mayores afinidades de unión que el sustrato real (monofosfato de guanosina). [ 4 ] La correlación in silico e in vitro de estos compuestos se probó en Leishmania HGPRT y validó el resultado. [ 5 ]

Papel en la enfermedad

Las mutaciones en el gen conducen a la hiperuricemia . Se han descubierto al menos 67 mutaciones causantes de la enfermedad en este gen: [ 6 ]

  • Algunos hombres presentan deficiencia parcial de HGPRT (hasta un 20 % menos de actividad enzimática), lo que provoca niveles elevados de ácido úrico en sangre, dando lugar al desarrollo de artritis gotosa y a la formación de cálculos de ácido úrico en el tracto urinario. Esta afección se conoce como síndrome de Kelley-Seegmiller . [ 7 ]
  • El síndrome de Lesch-Nyhan se debe a una deficiencia de HGPRT causada por una mutación en HPRT1. [ 8 ]
  • Algunas mutaciones se han relacionado con la gota , cuyo riesgo aumenta en la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa.
  • La expresión de HPRT a nivel de ARNm y proteína es inducida por el factor inducible por hipoxia 1 ( HIF1A ). HIF-1 es un factor de transcripción que dirige una serie de respuestas celulares utilizadas para la adaptación durante la privación de oxígeno. Este hallazgo implica que HPRT es una vía crítica que ayuda a preservar las reservas de nucleótidos de purina de la célula en condiciones hipóxicas, como las que se encuentran en patologías como la isquemia miocárdica . [ 9 ]

Creación de hibridomas

Los hibridomas son células inmortales (inmunes a la senescencia celular ), HGPRT +, que resultan de la fusión de células plasmáticas mortales, HGPRT +, y células de mieloma inmortales, HGPRT− . Se crean para producir anticuerpos monoclonales en biotecnología. El medio HAT inhibe la síntesis de novo de ácidos nucleicos, eliminando las células de mieloma que no pueden activar la vía de rescate debido a la falta de HPRT1. Las células plasmáticas en el cultivo finalmente mueren por senescencia, dejando células de hibridoma puras.

Referencias

  1. ↑ "Gen Entrez: hipoxantina fosforribosiltransferasa 1 (síndrome de Lesch-Nyhan)" .
  2. ↑Finette BA, Kendall H, Vacek PM (Aug 2002). "Mutational spectral analysis at the HPRT locus in healthy children". Mutation Research. 505 (1–2): 27–41. Bibcode:2002MRFMM.505...27F. doi:10.1016/S0027-5107(02)00119-7. PMID 12175903.
  3. ↑Enzyme 2.4.2.8 at KEGG Pathway Database.
  4. ↑Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (Apr 2012). "Comparative modeling of HGPRT enzyme of L. donovani and binding affinities of different analogs of GMP". International Journal of Biological Macromolecules. 50 (3): 637–49. doi:10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010. PMID 22327112.
  5. ↑Ansari MY, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, Sahoo GC, Das P (Nov 2015). "Establishment of Correlation between In-Silico &In-Vitro Test Analysis against Leishmania HGPRT to inhibitors". International Journal of Biological Macromolecules. 83: 78–96. doi:10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051. PMID 26616453.
  6. ↑Šimčíková D, Heneberg P (December 2019). "Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases". Scientific Reports. 9 (1) 18577. Bibcode:2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
  7. ↑Khattak FH, Morris IM, Harris K (May 1998). "Kelley-Seegmiller syndrome: a case report and review of the literature". British Journal of Rheumatology. 37 (5): 580–1. doi:10.1093/rheumatology/37.5.580c. PMID 9651092.
  8. ↑Hladnik U, Nyhan WL, Bertelli M (Sep 2008). "Variable expression of HPRT deficiency in 5 members of a family with the same mutation". Archives of Neurology. 65 (9): 1240–3. doi:10.1001/archneur.65.9.1240. PMID 18779430.
  9. ↑ Wu J, Bond C, Chen P, Chen M, Li Y, Shohet RV, Wright G (febrero de 2015). "HIF-1α en el corazón: remodelación del metabolismo de nucleótidos" . Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 82 : 194–200 . doi : 10.1016/j.yjmcc.2015.01.014 . PMC 4405794. PMID 25681585 .  

Lecturas adicionales

  • Sculley DG, Dawson PA, Emmerson BT, Gordon RB (noviembre de 1992). "Una revisión de la base molecular de la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT)". Human Genetics . 90 (3): 195–207 . doi : 10.1007/bf00220062 . PMID 1487231. S2CID 25118113 .  
  • Ansari MY, Dikhit MR, Sahoo GC, Das P (abril de 2012). "Modelado comparativo de la enzima HGPRT de L. donovani y afinidades de unión de diferentes análogos de GMP". International Journal of Biological Macromolecules . 50 (3): 637–49 . doi : 10.1016/j.ijbiomac.2012.01.010 . PMID 22327112 . 
  • Davidson BL, Tarlé SA, Van Antwerp M, Gibbs DA, Watts RW, Kelley WN, Palella TD (mayo de 1991). " Identificación de 17 mutaciones independientes responsables de la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) humana" . American Journal of Human Genetics . 48 (5): 951–8 . PMC 1683055. PMID 2018042 .  
  • Stout JT, Caskey CT (1986). "HPRT: estructura, expresión y mutación del gen". Annual Review of Genetics . 19 : 127–48 . doi : 10.1146/annurev.ge.19.120185.001015 . PMID 3909940 . 
  • Walsh MJ, Sanchez-Pozo A, LeLeiko, NS (agosto de 1990). "Un elemento regulador se caracteriza por la transcripción génica mediada por purinas y específica del tipo celular" . Biología Molecular y Celular . 10 (8): 4356–64 . doi : 10.1128/mcb.10.8.4356-4364.1990 . PMC 360986. PMID 2370869 .  
  • Sege-Peterson K, Chambers J, Page T, Jones OW, Nyhan WL (septiembre de 1992). "Caracterización de mutaciones en variantes fenotípicas de deficiencia de hipoxantina fosforribosiltransferasa". Human Molecular Genetics . 1 (6): 427–32 . doi : 10.1093/hmg/1.6.427 . PMID 1301916 . 
  • Lightfoot T, Joshi R, Nuki G, Snyder FF (marzo de 1992). "La mutación puntual de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRTEdinburgh) y su detección mediante reacción en cadena de la polimerasa específica de alelo". Human Genetics . 88 (6): 695–6 . doi : 10.1007/BF02265300 . PMID 1551676. S2CID 30114636 .  
  • Yamada Y, Goto H, Ogasawara N (1992). "Identificación de dos genes HPRT mutantes japoneses independientes mediante la técnica de PCR". Metabolismo de purinas y pirimidinas en el hombre VII . Avances en medicina experimental y biología. Vol.  309B. págs. 121–124 . doi : 10.1007/978-1-4615-7703-4_27 . ISBN  978-1-4615-7705-8. PMID 1840476 . 
  • Sculley DG, Dawson PA, Beacham IR, Emmerson BT, Gordon RB (octubre de 1991). "Deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa: análisis de mutaciones de HPRT mediante secuenciación directa y amplificación alelo-específica". Human Genetics . 87 (6): 688–92 . doi : 10.1007/BF00201727 . PMID 1937471. S2CID 2197550 .  
  • Tarlé SA, Davidson BL, Wu VC, Zidar FJ, Seegmiller JE, Kelley WN, Palella TD (junio de 1991). "Determinación de las mutaciones responsables del síndrome de Lesch-Nyhan en 17 sujetos" (PDF) . Genomics . 10 (2): 499– 501. doi : 10.1016/0888-7543(91)90341-B . hdl : 2027.42/29310 . PMID 2071157 . 
  • Gordon RB, Sculley DG, Dawson PA, Beacham IR, Emmerson BT (1991). "Identificación de una sustitución de un solo nucleótido en la secuencia codificante del ADNc amplificado in vitro de un paciente con deficiencia parcial de HPRT (HPRTBRISBANE)". Journal of Inherited Metabolic Disease . 13 (5): 692– 700. doi : 10.1007/BF01799570 . PMID 2246854. S2CID 34183501 .  
  • Edwards A, Voss H, Rice P, Civitello A, Stegemann J, Schwager C, Zimmermann J, Erfle H, Caskey CT, Ansorge W (abril de 1990). "Secuenciación automatizada de ADN del locus HPRT humano". Genomics . 6 (4): 593– 608. doi : 10.1016/0888-7543(90)90493-E . PMID 2341149 . 
  • Gibbs RA, Nguyen PN, Edwards A, Civitello AB, Caskey CT (junio de 1990). "Detección de deleciones de ADN multiplex y secuenciación de exones del gen de la hipoxantina fosforribosiltransferasa en familias Lesch-Nyhan". Genomics . 7 (2): 235–44 . doi : 10.1016/0888-7543(90)90545-6 . PMID 2347587 . 
  • Skopek TR, Recio L, Simpson D, Dallaire L, Melancon SB, Ogier H, O'Neill JP, Falta MT, Nicklas JA, Albertini RJ (junio de 1990). "Análisis molecular de una mutación del síndrome de Lesch-Nyhan (hprtMontreal) mediante el uso de cultivos de linfocitos T". Human Genetics . 85 (1): 111– 6. doi : 10.1007/BF00276334 . PMID 2358296. S2CID 21412991 .  
  • Davidson BL, Tarlé SA, Palella TD, Kelley WN (julio de 1989). "Base molecular de la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa en diez sujetos determinada mediante secuenciación directa de transcritos amplificados" . The Journal of Clinical Investigation . 84 (1): 342–6 . doi : 10.1172/JCI114160 . PMC 303988. PMID 2738157 .  
  • Ogasawara N, Stout JT, Goto H, Sonta S, Matsumoto A, Caskey CT (septiembre de 1989). "Análisis molecular de una paciente femenina con síndrome de Lesch-Nyhan" . The Journal of Clinical Investigation . 84 (3): 1024–7 . doi : 10.1172/JCI114224 . PMC 329751. PMID 2760209 .  
  • Yang TP, Stout JT, Konecki DS, Patel PI, Alford RL, Caskey CT (mayo de 1988). "Reversión espontánea de una nueva mutación de Lesch-Nyhan por reordenamiento del gen HPRT". Somatic Cell and Molecular Genetics . 14 (3): 293– 303. doi : 10.1007/BF01534590 . PMID 2835825. S2CID 247130 .  
  • Fujimori S, Hidaka Y, Davidson BL, Palella TD, Kelley WN (mayo de 1988). "Identificación de un cambio de un solo nucleótido en un gen mutante para la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT Ann Arbor)" ( PDF) . Human Genetics . 79 (1): 39– 43. doi : 10.1007/BF00291707 . hdl : 2027.42/47622 . PMID 2896620. S2CID 1288136 .  
  • Davidson BL, Pashmforoush M, Kelley WN, Palella TD (enero de 1989). "Deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa humana. El defecto molecular en un paciente con gota (HPRTAshville)" . The Journal of Biological Chemistry . 264 (1): 520–5 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)31289-9 . PMID 2909537 . 
  • Fujimori S, Davidson BL, Kelley WN, Palella TD (enero de 1989). "Identificación de un cambio de un solo nucleótido en el gen de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRTYale) responsable del síndrome de Lesch-Nyhan" . The Journal of Clinical Investigation . 83 (1): 11–3 . doi : 10.1172/JCI113846 . PMC 303636. PMID 2910902 .  
  • Hipoxantina + fosforribosiltransferasa en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Metabolismo de purinas en genome.jp Archivado el 21/09/2020 en Wayback Machine
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Lesch-Nyhan
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