Modelos gráficos para la estructura de las proteínas

Sea X = { X _b , X _s } las variables aleatorias que representan la estructura completa de la proteína. X _b puede representarse mediante un conjunto de coordenadas tridimensionales de los átomos del esqueleto , o equivalentemente, mediante una secuencia de longitudes de enlace y ángulos diedros . La probabilidad de una conformación particular x puede escribirse entonces como:

${\displaystyle p(X=x|\Theta )=p(X_{b}=x_{b})p(X_{s}=x_{s}|X_{b},\Theta ),\,}$

dónde${\displaystyle \Theta }$representa cualquier parámetro utilizado para describir este modelo, incluyendo información de secuencia, temperatura, etc. Con frecuencia se supone que la cadena principal es rígida con una conformación conocida, y el problema se transforma entonces en un problema de colocación de cadenas laterales. La estructura del grafo también está codificada en${\displaystyle \Theta }$Esta estructura muestra qué dos variables son condicionalmente independientes. Por ejemplo, los ángulos de las cadenas laterales de dos residuos muy distantes pueden ser independientes dados todos los demás ángulos de la proteína. Para extraer esta estructura, los investigadores utilizan un umbral de distancia, y solo un par de residuos que se encuentran dentro de ese umbral se consideran conectados (es decir, tienen una arista entre ellos).

Dada esta representación, la probabilidad de una conformación particular de la cadena lateral x _s dada la conformación de la cadena principal x _b se puede expresar como

${\displaystyle p(X_{s}=x_{s}|X_{b}=x_{b})={\frac {1}{Z}}\prod _{c\in C(G)}\Phi _{c}(x_{s}^{c},x_{b}^{c})}$

donde C ( G ) es el conjunto de todas las camarillas en G ,${\displaystyle \Phi }$es una función potencial definida sobre las variables, y Z es la función de partición .

Para caracterizar completamente el MRF, es necesario definir la función potencial.${\displaystyle \Phi }$Para simplificar, las camarillas de un grafo generalmente se restringen solo a las camarillas de tamaño 2, lo que significa que la función potencial solo se define sobre pares de variables. En Goblin System , estas funciones por pares se definen como

${\displaystyle \Phi (x_{s}^{i_{p}},x_{b}^{j_{q}})=\exp(-E(x_{s}^{i_{p}},x_{b}^{j_{q}})/K_{B}T)}$

dónde${\displaystyle E(x_{s}^{i_{p}},x_{b}^{j_{q}})}$es la energía de interacción entre el estado rotámero p del residuo${\displaystyle X_{i}^{s}}$y el estado rotámero q del residuo${\displaystyle X_{j}^{s}}$y${\displaystyle k_{B}}$es la constante de Boltzmann .

Utilizando un archivo PDB, se puede construir este modelo sobre la estructura de la proteína. A partir de este modelo, se puede calcular la energía libre.

Se ha demostrado que la energía libre de un sistema se calcula como

${\displaystyle G=E-TS}$

donde E es la entalpía del sistema, T la temperatura y S la entropía. Ahora bien, si asociamos una probabilidad a cada estado del sistema (p(x) para cada valor de conformación, x), G se puede reescribir como

${\displaystyle G=\sum _{x}p(x)E(x)-T\sum _{x}p(x)\ln(p(x))\,}$

El cálculo de p(x) en grafos discretos se realiza mediante el algoritmo de propagación de creencias generalizado . Este algoritmo calcula una aproximación a las probabilidades y no garantiza la convergencia a un conjunto de valores final. Sin embargo, en la práctica, se ha demostrado que converge con éxito en muchos casos.

Los modelos gráficos gaussianos son distribuciones de probabilidad multivariadas que codifican una red de dependencias entre variables.${\displaystyle \Theta =[\theta _{1},\theta _{2},\dots ,\theta _{n}]}$ser un conjunto de${\displaystyle n}$variables, como${\displaystyle n}$ángulos diedros , y dejemos${\displaystyle f(\Theta =D)}$Sea D el valor de la función de densidad de probabilidad en un valor particular . Un modelo gráfico gaussiano multivariado define esta probabilidad de la siguiente manera:

${\displaystyle f(\Theta =D)={\frac {1}{Z}}\exp \left\{-{\frac {1}{2}}(D-\mu )^{T}\Sigma ^{-1}(D-\mu )\right\}}$

Dónde${\displaystyle Z=(2\pi )^{n/2}|\Sigma |^{1/2}}$es la forma cerrada para la función de partición . Los parámetros de esta distribución son${\displaystyle \mu }$y${\displaystyle \Sigma }$.${\displaystyle \mu }$es el vector de valores medios de cada variable, y${\displaystyle \Sigma ^{-1}}$, la inversa de la matriz de covarianza , también conocida como matriz de precisión . La matriz de precisión contiene las dependencias por pares entre las variables. Un valor cero en${\displaystyle \Sigma ^{-1}}$significa que, condicionado a los valores de las otras variables, las dos variables correspondientes son independientes entre sí.

Para aprender la estructura del grafo como un modelo gráfico gaussiano multivariado, podemos usar la regularización L-1 o algoritmos de selección de vecindario . Estos algoritmos aprenden simultáneamente una estructura de grafo y la fuerza de las aristas de los nodos conectados. Una fuerza de arista corresponde a la función potencial definida en la clique de dos nodos correspondiente . Usamos un conjunto de entrenamiento de varias estructuras PDB para aprender la${\displaystyle \mu }$y${\displaystyle \Sigma ^{-1}}$.

Una vez aprendido el modelo, podemos repetir el mismo paso que en el caso discreto para obtener las funciones de densidad en cada nodo y utilizar la forma analítica para calcular la energía libre. En este caso, la función de partición ya tiene una forma cerrada , por lo que la inferencia , al menos para los modelos gráficos gaussianos, es trivial. Si no se dispone de la forma analítica de la función de partición, se puede utilizar el filtrado de partículas o la propagación de expectativas para aproximar Z y, a continuación, realizar la inferencia y calcular la energía libre.