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Sistema glinfático

El sistema glinfático , vía de depuración glinfática o sistema paravascular es un sistema de órganos encargado de eliminar los desechos metabólicos del sistema nervioso central ...

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El sistema glinfático , vía de depuración glinfática o sistema paravascular es un sistema de órganos encargado de eliminar los desechos metabólicos del sistema nervioso central (SNC) de los vertebrados .

En los mamíferos, el líquido cefalorraquídeo (LCR) fluye hacia el espacio paravascular alrededor de las arterias cerebrales , donde se mezcla con el líquido intersticial (LI) y los solutos dentro del parénquima cerebral , y sale a través de los espacios venosos cerebrales paravasculares hacia el espacio subaracnoideo . [ 1 ]

La vía consiste en un mecanismo de influjo paraarterial de LCR impulsado principalmente por la pulsación arterial . [ 2 ] Esto "masajea" el LCR de baja presión hacia el parénquima cerebral más denso. Durante el sueño, el flujo de LCR se regula mediante cambios en la resistencia del parénquima debido a la expansión y contracción del espacio extracelular . La eliminación de proteínas solubles , metabolitos y exceso de líquido extracelular se logra mediante un flujo masivo convectivo , facilitado por los canales de agua de la acuaporina 4 (AQP4) astrocítica. [ 3 ]

El término "sistema glinfático" fue acuñado por la neurocientífica danesa Maiken Nedergaard en reconocimiento de su dependencia de las células gliales y la similitud de sus funciones con las del sistema linfático periférico . [ 4 ]

Estructura

Astrocitos teñidos para GFAP (verde) y acuaporina-4 (púrpura)

En un estudio de 2012, [ 5 ] los investigadores de Nedergaard de la Universidad de Rochester , utilizaron imágenes de dos fotones in vivo de pequeños trazadores fluorescentes para monitorear el flujo de LCR subaracnoideo a través del parénquima cerebral. Esto les permitió observar el flujo de LCR en ratones vivos, en tiempo real, sin perforar el compartimento de LCR (la obtención de imágenes se realizó a través de una ventana craneal cerrada). Informaron que el LCR subaracnoideo ingresa al cerebro rápidamente, a lo largo de los espacios paravasculares que rodean las arterias penetrantes, y luego se intercambia con el líquido intersticial circundante. [ 5 ] De manera similar, el líquido intersticial se elimina del parénquima cerebral a través de los espacios paravasculares que rodean las grandes venas. [ 5 ]

Los espacios paravasculares son canales llenos de LCR que se forman entre los vasos sanguíneos cerebrales y las vainas leptomeníngeas que rodean los vasos de la superficie cerebral y los vasos penetrantes proximales. Alrededor de estos vasos penetrantes, los espacios paravasculares adoptan la forma de espacios de Virchow-Robin . Donde terminan dentro del parénquima cerebral, el LCR paravascular puede continuar viajando a lo largo de las membranas basales que rodean el músculo liso vascular arterial , hasta llegar a la lámina basal que rodea los capilares cerebrales . El movimiento del LCR a lo largo de estas vías es rápido y se sospechaba desde hace tiempo que la pulsación arterial era una fuerza impulsora importante para el movimiento del líquido paravascular. [ 6 ] En un estudio de 2013, J. Iliff y sus colegas lo demostraron directamente, utilizando microscopía de dos fotones in vivo . Los autores informaron que cuando la pulsación arterial cerebral aumentaba o disminuía, el flujo de LCR paravascular a su vez aumentaba o disminuía, respectivamente. [ 7 ]

Los astrocitos extienden prolongaciones que interactúan con las sinapsis neuronales, así como proyecciones denominadas "pies terminales" que envuelven completamente la vasculatura cerebral. Los astrocitos facilitan los cambios en el flujo sanguíneo [ 8 ] [ 9 ] y se cree que desempeñan un papel en la eliminación de desechos en el cerebro. [ 10 ] Los astrocitos expresan canales de agua llamados acuaporinas . [ 11 ] Hasta el año 2000, no se había informado de ninguna función fisiológica que explicara su presencia en el SNC de los mamíferos. Las acuaporinas son canales unidos a la membrana y regulan el flujo de agua hacia dentro y hacia fuera de las células. En relación con la difusión simple, aumentan la permeabilidad al agua de 3 a 10 veces. [ 12 ] Los dos tipos de acuaporinas expresadas en el SNC son la acuaporina-1, que es expresada por células epiteliales especializadas del plexo coroideo , y la acuaporina-4 (AQP4), que es expresada por los astrocitos. [ 13 ] [ 14 ] La expresión de la acuaporina-4 de los astrocitos está altamente polarizada hacia los procesos terminales que envuelven la vasculatura cerebral. Hasta el 50% de la superficie terminal que da al vaso está ocupada por matrices ortogonales de AQP4. [ 11 ] [ 13 ] Un estudio de 2012 informó que la AQP4 es esencial para el intercambio paravascular de LCR-ISF. El análisis de ratones genéticamente modificados que carecían del gen AQP4 afirmó que la eliminación masiva, dependiente del flujo, de solutos intersticiales disminuye en un 70% sin AQP4. Basándose en este transporte de agua glial en el proceso de eliminación de solutos intersticiales paravasculares, Iliff y Nedergaard denominaron a esta vía gliovascular cerebral el "sistema glinfático". [ 15 ]

Función

Las oscilaciones sincronizadas de norepinefrina , volumen sanguíneo y líquido cefalorraquídeo trabajan conjuntamente para eliminar proteínas y toxinas peligrosas durante el sueño profundo, en la fase no REM .

Eliminación de desechos durante el sueño

Un estudio de 2013 realizado por L. Xie y sus colegas exploró la eficiencia del sistema glinfático durante el sueño de ondas lentas y proporcionó la primera evidencia directa de que la eliminación de desechos intersticiales aumenta durante el estado de reposo. Utilizando una combinación de técnicas de iontoforesis de difusión, imágenes de 2 fotones in vivo y electroencefalografía para confirmar los estados de vigilia y sueño, Xia y Nedergaard informaron que los cambios en la eficiencia del intercambio LCR-ISF entre el cerebro despierto y dormido fueron causados ​​por la expansión y contracción del espacio extracelular, que aumentó en ~60% en el cerebro dormido para promover la eliminación de desechos intersticiales como el beta amiloide . Sobre esa base, plantearon la hipótesis de que las propiedades restauradoras del sueño pueden estar vinculadas a una mayor eliminación glinfática de productos de desecho metabólicos producidos por la actividad neuronal en el cerebro despierto. [ 16 ] El flujo es provocado por variaciones lentas en la liberación de noradrenalina por el locus coeruleus . [ 17 ] En 2025, el grupo informó que la norepinefrina mediaba la vasomoción que el sistema glinfático utilizaba para impulsar la eliminación de desechos. Además, observaron que los somníferos pueden alterar ese proceso, ralentizando la eliminación. [ 18 ]

La conexión entre la actividad glinfática y la fisiología del sueño se ha aclarado mejor gracias a investigaciones más recientes. El flujo glinfático está íntimamente ligado a ciertos estados fisiológicos, como el aumento de la potencia delta electroencefalográfica (EEG) y la disminución de la frecuencia cardíaca, ambos indicativos de sueño de ondas lentas, según hallazgos experimentales en modelos animales. [ 19 ]

Estos resultados implican que la regulación de la movilidad del líquido cefalorraquídeo y la eliminación de desechos depende en gran medida de la coordinación de la dinámica cerebral y cardiovascular. Además, se ha detectado la salida de trazadores del líquido cefalorraquídeo hacia la duramadre parasagital en estudios de imagen en humanos, lo que amplía hallazgos previos, principalmente de modelos animales, y demuestra vías de eliminación relacionadas con el sistema glinfático en el cerebro humano. [ 20 ]

Transporte de lípidos

Otra función clave del sistema glinfático fue descrita en 2013 por Thrane et al., quienes demostraron que el sistema de vías paravasculares del cerebro desempeña un papel importante en el transporte de pequeñas moléculas lipofílicas . [ 21 ]

Dirigidos por Nedergaard, Thrane y sus colegas informaron que el transporte de lípidos paravasculares a través de la vía glinfática activaba la señalización de calcio glial y que la despresurización de la cavidad craneal, y por lo tanto el deterioro de la circulación glinfática, conducía a la difusión no selectiva de lípidos, la acumulación intracelular de lípidos y la señalización patológica entre los astrocitos. [ 22 ]

Aunque se necesitan más experimentos para explicar la importancia fisiológica de la conexión entre la circulación glinfática, la señalización de calcio y el transporte de lípidos paravasculares, los hallazgos apuntan a la adopción de una función en el SNC similar a la capacidad de los vasos linfáticos intestinales ( lacteales ) para transportar lípidos al hígado. [ 23 ]

Importancia clínica

Desde el punto de vista patológico, las enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington se caracterizan por la pérdida progresiva de neuronas, deterioro cognitivo, alteraciones motoras y pérdida sensorial. [ 24 ] [ 25 ] En conjunto, estas enfermedades se engloban en una amplia categoría denominada proteinopatías , debido al ensamblaje común de proteínas intracelulares o extracelulares mal plegadas o agregadas. Según la hipótesis amiloide predominante de la enfermedad de Alzheimer, la agregación de beta-amiloide (un péptido que normalmente se produce y se elimina del cerebro joven y sano) en placas extracelulares impulsa la pérdida neuronal y la atrofia cerebral que caracterizan la demencia de Alzheimer. Aunque el alcance total de la participación del sistema glinfático en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos aún no está claro, los investigadores han informado resultados con ratones genéticamente modificados que indican que el correcto funcionamiento de la depuración glinfática era necesario para eliminar el beta-amiloide soluble del intersticio cerebral. [ 5 ] En ratones que carecen del gen AQP4, la depuración de beta-amiloide se reduce en aproximadamente un 55 por ciento.

El sistema glinfático puede verse afectado por lesiones cerebrales agudas como el accidente cerebrovascular isquémico , la hemorragia intracraneal o la hemorragia subaracnoidea . En 2014, investigadores utilizaron resonancia magnética para informar que el sistema glinfático se vio afectado después de una hemorragia subaracnoidea, debido a la presencia de sangre coagulada en los espacios paravasculares. [ 26 ] La inyección de activador tisular del plasminógeno (un fármaco fibrinolítico) en el LCR mejoró el funcionamiento glinfático. En un estudio paralelo, también demostraron que el sistema glinfático se vio afectado después de un accidente cerebrovascular isquémico en el hemisferio isquémico, aunque la base fisiopatológica de este fenómeno aún no está clara. Cabe destacar que la recanalización de la arteria ocluida también restableció el flujo glinfático.

El sistema glinfático también puede estar involucrado en la patogénesis de la ELA. [ 27 ]

Historia

Descubrimiento y descripción del líquido cefalorraquídeo

Aunque las primeras observaciones conocidas del líquido cefalorraquídeo (LCR) se remontan a Hipócrates (460-375 a. C.) y, posteriormente, a Galeno (130-200 d. C.), su descubrimiento se atribuye a Emanuel Swedenborg (1688-1772 d. C.), quien, siendo un hombre profundamente religioso, identificó el LCR durante su búsqueda de la sede del alma. [ 28 ] Los dieciséis siglos de anatomistas que sucedieron a Hipócrates y Galeno podrían haber pasado por alto la identificación del LCR debido a la técnica de autopsia predominante en la época, que incluía la decapitación y el drenaje de la sangre antes de diseccionar el cerebro. [ 28 ] Si bien la obra de Swedenborg (traducida) no se publicó hasta 1887 debido a su falta de credenciales médicas, también podría haber establecido la primera conexión entre el LCR y el sistema linfático. Su descripción del LCR fue la de una «linfa espiritual». [ 28 ]

Sistema linfático del SNC

En 2015, se identificó por primera vez la presencia de un sistema linfático meníngeo . [ 29 ] [ 30 ] Aguas abajo de la eliminación de desechos del sistema glinfático desde el LSI al LCR, el sistema linfático meníngeo drena líquido del sistema glinfático al compartimento meníngeo y ganglios linfáticos cervicales profundos ; esto se muestra por el drenaje de colorantes fluorescentes inyectados intracisternalmente en el LCR en ratones. [ 29 ] Los vasos linfáticos meníngeos también transportan células inmunitarias . [ 29 ] Se desconoce hasta qué punto estas células pueden interactuar directamente con el cerebro o el sistema glinfático.

Hipótesis de difusión

Durante más de un siglo, la hipótesis predominante fue que el flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR), que rodea, pero no entra en contacto directo con el parénquima del SNC, podría reemplazar las funciones linfáticas periféricas y desempeñar un papel importante en la eliminación de solutos extracelulares. [ 31 ] La mayor parte del LCR se forma en el plexo coroideo y fluye a través del cerebro siguiendo una vía distinta: moviéndose a través del sistema ventricular cerebral , hacia el espacio subaracnoideo que rodea el cerebro, luego drenando en la columna sanguínea sistémica a través de las granulaciones aracnoideas de los senos durales o hacia los vasos linfáticos periféricos a lo largo de las vainas de los nervios craneales . [ 32 ] [ 33 ] Muchos investigadores sugirieron que el compartimento del LCR constituye un sumidero para la eliminación de solutos y fluidos intersticiales del parénquima cerebral. Sin embargo, las distancias entre el líquido intersticial y el LCR en los ventrículos y el espacio subaracnoideo son demasiado grandes para la eliminación eficiente de macromoléculas y desechos intersticiales por simple difusión . En 1971, Helen Cserr, de la Universidad de Brown, calculó que los tiempos de difusión promedio para moléculas grandes, como la albúmina , superarían las 100 horas para atravesar 1 cm de tejido cerebral, [ 34 ] una tasa que no es compatible con las intensas demandas metabólicas del tejido cerebral . Además, un sistema de eliminación basado en la simple difusión carecería de la sensibilidad para responder rápidamente a las desviaciones de las condiciones homeostáticas. Como explicación alternativa a la difusión, Cserr y sus colegas propusieron que el flujo convectivo masivo de líquido intersticial desde el parénquima cerebral al LCR era responsable de la eliminación eficiente de desechos. [ 34 ] 

Los factores determinantes clave de la difusión a través de los espacios intersticiales cerebrales son las dimensiones y la composición del compartimento extracelular. En una serie de experimentos elegantemente diseñados durante las décadas de 1980 y 1990, investigadores de la Universidad de Nueva York exploraron el microambiente del espacio extracelular utilizando micropipetas selectivas de iones y fuentes puntuales ionoforéticas. Demostraron que el movimiento de solutos y agua a través del parénquima cerebral se ralentiza a medida que disminuye la fracción de volumen extracelular y se vuelve más tortuoso. [ 35 ]

canales paravasculares

La continuidad entre el líquido intersticial cerebral y el LCR se confirmó en 1981 mediante evidencia de que los solutos intersticiales en el cerebro se intercambian con el LCR a través de un mecanismo de flujo masivo, en lugar de por difusión. [ 36 ] Estudios en 1985 indicaron que el líquido cefalorraquídeo y el líquido intersticial pueden fluir a lo largo de vías anatómicas específicas dentro del cerebro, con el LCR moviéndose hacia el cerebro a lo largo del exterior de los vasos sanguíneos; tales "canales paravasculares" eran posiblemente análogos a los vasos linfáticos periféricos, facilitando la eliminación de desechos intersticiales del cerebro. [ 6 ] [ 37 ] Sin embargo, otros estudios no observaron un intercambio paravascular tan generalizado de LCR-ISF. [ 38 ] [ 36 ]

Senos durales y meninges

Inicialmente se creyó que el flujo glinfático era la respuesta completa a la antigua pregunta de cómo funciona el tejido neural sensible del SNC en la aparente ausencia de una vía de drenaje linfático para las proteínas extracelulares, el exceso de líquido y los productos de desecho metabólicos. En 2015, dos artículos posteriores de Louveau et al. de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia [ 29 ] y Aspelund et al. de la Universidad de Helsinki informaron independientemente que los senos durales y las arterias meníngeas están revestidos de vasos linfáticos convencionales , y que esta vasculatura, hasta entonces difícil de comprender, forma una vía de conexión con el sistema glinfático. [ 30 ]

Trastornos clínicos

Trastornos clínicos relacionados con el sistema glinfático:

  • Lesión cerebral traumática : asociada con deterioro agudo y crónico de la circulación glinfática y, según estudios de imágenes en humanos, la lesión mecánica interrumpe las vías perivasculares, reduce el LCR (intercambio de líquido intersticial) y altera la polarización de AQP4. [ 39 ]
  • Migraña : La alteración de la depuración perivascular modifica el flujo del LCR durante el sueño, y la señalización astrocítica desregulada puede promover la acumulación de mediadores inflamatorios y productos de desecho metabólicos, lo que sensibiliza las vías trigéminovasculares. El desencadenante más común de la migraña es la alteración del sueño, que puede reducir la función glinfática. [ 40 ]
  • El accidente cerebrovascular provoca un colapso rápido del flujo glinfático y una pérdida de la pulsatilidad arterial, edema citotóxico e hinchazón astrocítica que obstruye las vías perivasculares, reduce el flujo de LCR y la eliminación de solutos. Tras un accidente cerebrovascular, el transporte glinfático experimenta inflamación periinfarto, grandes volúmenes de infarto y una recuperación tardía. [ 41 ]
  • La hidrocefalia de presión normal (HPN) se caracteriza por ventriculomegalia con presión de apertura normal y se asocia con anomalías medibles relacionadas con la función glinfática. La resonancia magnética de tensor de difusión del espacio perivascular muestra una actividad glinfática reducida en la HPN, lo que respalda la hipótesis de que el deterioro del LCR contribuye a las alteraciones de la marcha, el deterioro cognitivo y la disfunción urinaria. [ 42 ]
  • Los trastornos del sueño , específicamente la apnea del sueño (AOS), se asocian con una menor depuración glinfática. Durante el sueño de ondas lentas, la disminución de la expansión del espacio intersticial y el deterioro del flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR) se deben a la hipoxia intermitente, la fragmentación del sueño y las fluctuaciones de la presión intratorácica. Estos factores pueden contribuir a un mayor riesgo de deterioro cognitivo y enfermedades neurodegenerativas en personas con trastornos crónicos del sueño. [ 40 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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