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Articulo de referencia

Complejo de glicoproteína Ib-IX-V

El complejo GPIb-IX-V es un complejo receptor de membrana abundante que se origina en los megacariocitos y es exclusivamente funcional en la superficie de las plaquetas . [ 1 ] ...

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El complejo GPIb-IX-V es un complejo receptor de membrana abundante que se origina en los megacariocitos y es exclusivamente funcional en la superficie de las plaquetas . [ 1 ] Su función principal es mediar el primer paso crítico en la adhesión plaquetaria, facilitando la unión al factor de von Willebrand (VWF) en el subendotelio dañado bajo condiciones de alta tensión de cizallamiento del fluido . [ 2 ] [ 3 ] Aunque el ligando principal del receptor GPIb-V-IX es el VWF, también puede unirse a otros ligandos en la circulación, como la trombina , la P-selectina , el factor XI , el factor XII , el quininógeno de alto peso molecular y las bacterias . El GPIb-IX-V desempeña un papel fundamental en la trombosis , la metástasis y el ciclo de vida de las plaquetas, y está implicado en diversos procesos patológicos trombóticos, como el accidente cerebrovascular o el infarto de miocardio . [ 1 ] [ 2 ]

Estructura molecular

Descripción general

El complejo GPIb-IX-V consta de cuatro subunidades diferentes: GPIbα ( peso molecular (PM) 135 kDa ), GPIbβ (PM 26 kDa), GPIX (PM 20 kDa) y GPV (PM 82 kDa). El complejo se ensambla de tal manera que GPIbα, GPIbβ y GPIX forman un complejo proteico altamente integrado con una estequiometría 1:2:1; y este se asocia débilmente con GPV, lo que resulta en una relación estequiométrica global de 1:1. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Cada subunidad del complejo es una proteína transmembrana (TM) de tipo I que consta de un ectodominio (dominio extracelular) con repeticiones ricas en leucina (LRR) , una única hélice transmembrana y una cola citoplasmática relativamente corta que carece de actividad enzimática . [ 1 ] [ 7 ]

La estabilización cuaternaria del receptor se ve facilitada por interacciones covalentes y no covalentes . La subunidad GPIbα se une a dos subunidades GPIbβ mediante enlaces disulfuro próximos a la membrana , mientras que GPIX se asocia firmemente a través de interacciones no covalentes con GPIb. [ 4 ] [ 5 ] [ 7 ] La expresión concomitante de las tres subunidades es necesaria para permitir la expresión efectiva de GPIb-IX en la superficie de las plaquetas , y el análisis de la expresión del receptor en células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas ha respaldado aún más que la interacción entre estas subunidades también actúa para estabilizarlas. [ 1 ]

Vista desde la parte superior de la porción proximal de la membrana de GPIb-IX, que muestra en rojo los enlaces disulfuro entre GPIbα y GPIbβ.

Cada una de las cuatro subunidades (GPIbα, GPIbβ, GPIX y GPV) forma parte de la superfamilia de motivos de repetición ricos en leucina. Estas secuencias de repetición ricas en leucina suelen tener una longitud aproximada de 24 aminoácidos y se presentan de forma individual o en tándem , flanqueadas por estructuras conservadas de bucles disulfuro en los extremos N y C. [ 3 ] Sin embargo, a pesar de estas similitudes estructurales, genes distintos ubicados en diferentes cromosomas del genoma codifican los polipéptidos que componen el complejo GPIb-V-IX.

Los cuatro genes que codifican los componentes del receptor en humanos tienen una organización simple en la que la secuencia codificante está contenida dentro de un solo exón . Esto es con la excepción del gen para GPIbβ, que contiene un intrón 10 bases después del codón de inicio . [ 3 ]

La GPIbα humana es producto de un gen en el cromosoma 17, específicamente 17p12; la GPIbβ es producto de un gen en el cromosoma 22, específicamente 22q11.2; mientras que la GPV y la GPIX son productos de genes que se encuentran en el cromosoma 3, específicamente 3q21 y 3q29, respectivamente. [ 8 ] En condiciones normales, las cuatro moléculas se expresan exclusivamente en el linaje plaquetario. La GPIbα, la GPIbβ y la GPIX son necesarias para la biosíntesis eficaz del receptor y están estrechamente asociadas en la membrana plaquetaria. Por lo general, la falta de una sola subunidad disminuye significativamente la expresión superficial de todo el complejo receptor. [ 8 ] [ 9 ]

GPIbα

Diagrama de cinta que representa la estructura cristalina del dominio N-terminal de GPIbα, incluyendo los sitios de unión de VWF A1 y trombina.

GPIbα (CD42b), que consta de 610 aminoácidos, es la subunidad principal y contiene todos los sitios de unión a ligandos extracelulares conocidos del complejo; por ejemplo: el dominio A1 del factor de von Willebrand (VWF) tiene una región de unión como se indica en el dominio N-terminal de GPIbα; mientras que el sitio de unión a la trombina está contenido en una secuencia rica en residuos ácidos conformacionalmente flexible que contiene tirosinas sulfatadas . [ 1 ] [ 3 ]

Diagrama de cintas que representa los distintos componentes de la subunidad GPIbα.

El análisis de la estructura cristalina del dominio N-terminal rico en leucina de GPIbα revela la presencia de un único enlace disulfuro entre los residuos de cisteína (Cys) Cys4 y Cys17 en la región N-terminal, y dos enlaces disulfuro (Cys209-Cys248 y Cys211-Cys264) en la región C-terminal. Además, se observan siete repeticiones ricas en leucina en tándem y sus secuencias flanqueantes en la región central de hélice β paralela. Esta región de hélice β paralela está formada por hélices de tres lados apiladas en capas y contiene dos residuos de asparagina (Asn21 y Asn159), que actúan como sitios de N-glicosilación . Tras el dominio de repetición rico en leucina se encuentra la secuencia rica en residuos ácidos que contiene tirosinas sulfatadas, el macroglicopéptido altamente O-glicosilado, una región de tallo de aproximadamente 40 a 50 residuos, una única secuencia transmembrana y, finalmente, una cola citoplasmática que contiene 96 residuos de aminoácidos, entre los que se incluyen residuos de serina como Ser587, Ser590 y Ser609 que pueden fosforilarse . [ 1 ] [ 3 ] [ 10 ]

GPIbβ, GPIX, GPV

GPIbβ (CD42c) contiene 181 aminoácidos. En el dominio extracelular (ectodominio), tanto las regiones N-terminal como C-terminal, que flanquean la secuencia repetitiva rica en leucina, contienen dos enlaces disulfuro entrelazados. Además, solo hay una repetición rica en leucina que da lugar a una región de hélice β paralela mucho menos curvada en comparación con la de GPIbα. GPIbβ contiene solo un sitio de N-glicosilación (Asn41) y está unido por enlaces disulfuro a GPIbα inmediatamente proximal a la membrana plasmática de la plaqueta a través de Cys122, ubicado en la unión de los dominios extracelular y transmembrana. [ 1 ] [ 3 ]

Diagrama de cintas que representa la estructura cristalina del dominio extracelular GPIbβ . El extremo N-terminal se sitúa en la parte superior, las hebras β cóncavas a la derecha y los bucles convexos a la izquierda. Los enlaces disulfuro presentes en las regiones LRR se indican en amarillo.

El dominio citoplasmático de GPIbβ tiene una secuencia de 34 aminoácidos. La región adyacente a la membrana es rica en residuos básicos, y la Ser166, que se encuentra más distalmente, está fosforilada y parece desempeñar un papel en la reorganización del citoesqueleto plaquetario .

GPIX (CD42a) contiene 160 aminoácidos. El dominio extracelular, que también posee una única secuencia repetida rica en leucina, comparte más del 45 % de identidad de secuencia con su homólogo GPIbβ. Sin embargo, las secuencias transmembrana y citoplasmática son considerablemente diferentes. La cola citoplasmática de GPIX es corta, consta de 8 residuos y no se sabe que se asocie con proteínas intracelulares . También hay un residuo de cisteína (Cys154) ubicado en la unión de los dominios transmembrana y citoplasmático. El dominio extracelular de GPV contiene 13 repeticiones ricas en leucina flanqueadas por regiones de taponamiento N y C, ambas con dos enlaces disulfuro entrelazados. A esto le sigue una región de tallo, la secuencia transmembrana y una cola citoplasmática corta rica en residuos básicos. [ 1 ] [ 3 ]

Interacción de GPV con GPIb-IX a través de dominios transmembrana (TM). La imagen muestra la accesibilidad de la hélice transmembrana de GPIbα para la asociación directa con la hélice transmembrana de GPV, así como la inaccesibilidad de la hélice transmembrana de GPIX.

La subunidad GPV (CD42d) se asocia débilmente con la parte GPIb-IX del complejo receptor mediante interacciones entre los dominios transmembrana y tiene poco impacto en la expresión superficial de GPIb-IX, aunque GPIb-IX es necesaria para la expresión eficiente de GPV. [ 1 ] [ 6 ] Además, GPV no parece ser fundamental para la unión de VWF ni para la transducción de señales . [ 7 ]

Papel en la enfermedad

Las anomalías del complejo GPIb-V-IX dan lugar a una apariencia y funcionamiento anormales de las plaquetas, lo que provoca el síndrome de Bernard-Soulier (SBS), una afección descrita por primera vez por Bernard J y Soulier JP [ 11 ]. Se trata de un trastorno hemorrágico hereditario poco frecuente, generalmente de herencia autosómica recesiva , que se diagnostica en función de un tiempo de sangrado cutáneo prolongado , un número reducido de plaquetas muy grandes (macrotrombocitopenia) y una aglutinación plaquetaria defectuosa inducida por ristocetina . [ 12 ]

El síndrome de Bernard-Soulier se caracteriza por una expresión escasa o nula de GPIb-IX en la superficie de las plaquetas, lo que a su vez tiene el mismo efecto sobre GPV. Se han identificado varias mutaciones asociadas a pacientes con BSS que se han localizado en GPIbα, GPIbβ y GPIX, lo que demuestra que las tres subunidades son necesarias para la expresión efectiva del complejo en la superficie de las plaquetas. [ 7 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Li R, Emsley J (abril de 2013). "El principio organizador del complejo de glicoproteína plaquetaria Ib-IX-V" . J. Thromb. Haemost . 11 (4): 605–14 . doi : 10.1111/jth.12144 . PMC 3696474. PMID 23336709 .  
  2. 1 2 McEwan PA, Andrews RK, Emsley J (noviembre de 2009). "La estructura del complejo inhibidor de la glicoproteína Ibalpha revela un mecanismo combinado estérico y alostérico del antagonismo del factor de von Willebrand" . Blood . 114 (23): 4883– 5. doi : 10.1182/blood-2009-05-224170 . PMID 19726719 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 López JA, Andrews RK, Afshar-Kharghan V, Berndt MC (junio de 1998). "Síndrome de Bernard-Soulier". Blood . 91 (12): 4397– 418. doi : 10.1182/blood.V91.12.4397 . PMID 9616133 . 
  4. 1 2 Du X, Beutler L, Ruan C, Castaldi PA, Berndt MC (mayo de 1987). "La glicoproteína Ib y la glicoproteína IX están completamente complejas en la membrana plaquetaria intacta" . Blood . 69 (5): 1524–7 . doi : 10.1182/blood.V69.5.1524.1524 . PMID 2436691 . 
  5. 1 2 Luo SZ, Mo X, Afshar-Kharghan V, Srinivasan S, López JA, Li R (enero de 2007). "La glicoproteína Ibalpha forma enlaces disulfuro con 2 subunidades de la glicoproteína Ibbeta en la plaqueta en reposo" . Blood . 109 ( 2): 603– 9. doi : 10.1182/blood-2006-05-024091 . PMC 1785083. PMID 17008541 .  
  6. 1 2 Mo X, Liu L, López JA, Li R (septiembre de 2012). "Los dominios transmembrana son críticos para la interacción entre la glicoproteína plaquetaria V y el complejo glicoproteína Ib-IX" . J. Thromb. Haemost . 10 (9): 1875– 86. doi : 10.1111/j.1538-7836.2012.04841.x . PMC 3499136. PMID 22759073 .  
  7. 1 2 3 4 McEwan PA, Yang W, Carr KH, et al. (noviembre de 2011). "Organización cuaternaria del complejo GPIb-IX y perspectivas sobre el síndrome de Bernard-Soulier reveladas por las estructuras de GPIbβ y una quimera GPIbβ/GPIX" . Blood . 118 ( 19): 5292–301 . doi : 10.1182/blood-2011-05-356253 . PMC 3217411. PMID 21908432 .   
  8. 1 2 Lanza F (2006). "Síndrome de Bernard-Soulier (distrofia trombocítica hemorragípara)" . Orphanet J Rare Dis . 1 : 46. doi : 10.1186/1750-1172-1-46 . PMC 1660532. PMID 17109744 .  
  9. ↑ Nurden AT (agosto de 2005). "Trastornos cualitativos de plaquetas y megacariocitos" . J. Thromb. Haemost . 3 (8): 1773–82 . doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01428.x . PMID 16102044 . 
  10. ↑ Hollenhorst, Marie A.; Tiemeyer, Katherine H.; Mahoney, Keira E.; Aoki, Kazuhiro; Ishihara, Mayumi; Lowery, Sarah C.; Rangel-Angarita, Valentina; Bertozzi, Carolyn R.; Malaker, Stacy A. (abril de 2023). " Análisis exhaustivo de la glicosilación del ectodominio de la glicoproteína plaquetaria Ibα" . Journal of Thrombosis and Haemostasis . 21 (4): 995– 1009. doi : 10.1016/j.jtha.2023.01.009 . PMC 10065957. PMID 36740532 .  
  11. ^ Bernard J, Soulier JP (1948). "Sur una nueva variedad de distrofia trombocítica hemorragipare congénita". Sem Hop París . 24 : 3217–3223 .
  12. ↑ Strassel C, David T, Eckly A, et al. (enero de 2006). "Síntesis de GPIb beta con secuencias transmembrana y citoplasmáticas novedosas en un paciente con síndrome de Bernard-Soulier que resulta en una señalización defectuosa de GPIb en células CHO" . J. Thromb. Haemost . 4 (1): 217–28 . doi : 10.1111/j.1538-7836.2005.01654.x . PMID 16409472 .