Genética de la infertilidad

Entre el 10 y el 15 % de las parejas humanas son infértiles y no pueden concebir. En aproximadamente la mitad de estos casos, la causa subyacente está relacionada con el varón. Los factores causales subyacentes de la infertilidad masculina pueden atribuirse a toxinas ambientales, trastornos sistémicos como la enfermedad hipotálamo-hipofisaria , cánceres testiculares y aplasia de células germinales . Los factores genéticos, incluidas las aneuploidías y las mutaciones de un solo gen, también contribuyen a la infertilidad masculina. Los pacientes con azoospermia no obstructiva u oligozoospermia muestran microdeleciones en el brazo largo del cromosoma Y y/o anomalías cromosómicas, cada una con una frecuencia respectiva del 9,7 % y el 13 %. Se estima que un gran porcentaje de la infertilidad masculina humana es causada por mutaciones en genes involucrados en la espermatogénesis primaria o secundaria y la calidad y función del esperma. Los defectos de un solo gen son el foco de la mayoría de las investigaciones realizadas en este campo. ^{[1] [2]}

Las mutaciones del gen NR5A1 se asocian con la infertilidad masculina, lo que sugiere la posibilidad de que estas mutaciones causen la infertilidad. Sin embargo, es posible que estas mutaciones individualmente no tengan un efecto importante y solo contribuyan a la infertilidad masculina mediante la colaboración con otros contribuyentes, como factores ambientales y otras variantes genómicas. ^[3] Viceversa, la existencia de otros alelos podría reducir los efectos fenotípicos de las proteínas NR5A1 alteradas y atenuar la expresión de fenotipos anormales y manifestar únicamente infertilidad masculina.

El receptor nuclear subfamilia 5 grupo A miembro 1 (NR5A1), también conocido como SF1 o Ad4BP ( MIM 184757), se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9 (9q33.3). El NR5A1 es un receptor nuclear huérfano que se identificó por primera vez tras la búsqueda de un regulador común de la familia de enzimas esteroide hidroxilasa del citocromo P450. Este receptor es un regulador transcripcional fundamental de una serie de genes implicados en la reproducción, la esteroidogénesis y la diferenciación sexual masculina y también desempeña un papel crucial en la formación de la glándula suprarrenal en ambos sexos. NR5A1 regula la sustancia inhibidora mülleriana uniéndose a un elemento regulador conservado aguas arriba y participa directamente en el proceso de determinación del sexo de los mamíferos a través de la regresión del conducto mülleriano. La alteración dirigida de NR5A1 (Ftzf1) en ratones da como resultado agenesia gonadal y suprarrenal, persistencia de estructuras müllerianas y anomalías del hipotálamo y los gonadotropos hipofisarios. Los animales heterocigotos muestran un fenotipo más leve que incluye una respuesta al estrés suprarrenal deteriorada y un tamaño testicular reducido. En humanos, las mutaciones de NR5A1 se describieron por primera vez en pacientes con cariotipo 46, XY y trastornos del desarrollo sexual (DSD), estructuras müllerianas e insuficiencia suprarrenal primaria (MIM 612965). Después de eso, se describieron mutaciones heterocigotas de NR5A1 en siete pacientes que mostraban cariotipo 46, XY y genitales ambiguos, disgenesia gonadal , pero sin insuficiencia suprarrenal. Desde entonces, los estudios han confirmado que las mutaciones en NR5A1 en pacientes con cariotipo 46, XY causan una infraandrogenización grave, pero no insuficiencia suprarrenal, estableciendo acciones dinámicas y dependientes de la dosis para NR5A1. Estudios posteriores revelaron que las mutaciones heterocigotas de NR5A1 causan insuficiencia ovárica primaria (MIM 612964). ^{[4] [5] [6] [7]}

Recientemente, las mutaciones de NR5A1 se han relacionado con la infertilidad masculina humana (MIM 613957). Estos hallazgos aumentan sustancialmente el número de mutaciones de NR5A1 notificadas en humanos y muestran que las mutaciones de NR5A1 se pueden encontrar en pacientes con una amplia gama de características fenotípicas, que van desde la inversión sexual 46,XY con insuficiencia suprarrenal primaria hasta la infertilidad masculina. Por primera vez, Bashamboo et al. (2010) llevaron a cabo un estudio sobre los hombres infértiles no obstructivos (una ascendencia mixta no caucásica n = 315), que dio como resultado el informe de todas las mutaciones sin sentido en el gen NR5A1 con una frecuencia del 4%. Los estudios funcionales de las mutaciones sin sentido revelaron una activación transcripcional alterada de los genes diana sensibles a NR5A1. Posteriormente, se identificaron tres mutaciones sin sentido asociadas con la infertilidad masculina y muy probablemente como la causa de la misma, según los análisis computacionales. ^[8] El estudio indicó que la frecuencia de mutación es inferior al 1% ( origen alemán caucásico , n = 488). ^[8] En otro estudio, se analizó la secuencia codificante de NR5A1 en una cohorte de 90 hombres infértiles azoospérmicos iraníes idiopáticos bien caracterizados frente a 112 hombres fértiles. ^[9] Se encontraron mutaciones heterocigóticas de NR5A1 en 2 de 90 (2,2%) de los casos. ^[9] Estos dos pacientes albergaban mutaciones sin sentido en la región bisagra (p.P97T) y el dominio de unión al ligando (p.E237K) de la proteína NR5A1. ^[9]

Los cromosomas marcadores supernumerarios pequeños (sSMC) son cromosomas adicionales que consisten en partes de prácticamente cualquier otro cromosoma. Por definición, son más pequeños que uno de los cromosomas más pequeños, el cromosoma 20. Los sSMC generalmente se desarrollan en individuos como resultado de eventos cromosómicos anormales que ocurren en uno de los óvulos, espermatozoides o cigotos de sus padres , pero en casos menos comunes se heredan directamente de un padre portador del sSMC. ^[10] Los sSMC ocurren en el 0,125 % de todos los casos de infertilidad, ^[11] son ​​7,5 veces más comunes en hombres, ^[11] y en mujeres a menudo se asocian con insuficiencia ovárica . ^[12] Los sSMC asociados con la infertilidad pueden consistir en partes de prácticamente cualquier otro cromosoma. Aunque sólo un pequeño porcentaje de estos sSMC han tenido su material genético definido, aquellos que lo han tenido incluyen sSMC que contienen: a) banda 11.1 del brazo corto del cromosoma 15 (anotada como (15)q11.1) (este sSMC está asociado con insuficiencia ovárica prematura); b) banda ll.2 del brazo corto del cromosoma 13 (anotada como (13)q11.2) (este sSMC está asociado con oligoastenoteratozoospermia, es decir, oligozoospermia [bajo recuento de espermatozoides], teratozoospermia [presencia de espermatozoides con formas anormales] y astenozoospermia [espermatozoides con motilidad reducida]); ^[12] c) banda 11 del brazo corto del cromosoma 14 (anotada como (14)q11.1) (esta sCMC está asociada con infertilidad no caracterizada de otro modo; y d) banda 11 en el brazo corto del cromosoma 22 anotada como (22)q11) (esta sSMC está asociada con abortos repetidos). ^[13]

• Infertilidad femenina