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GRIA4

El receptor de glutamato 4 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GRIA4 . [ 5 ] Este gen pertenece a una familia de canales iónicos activados por L-glutam...

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El receptor de glutamato 4 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GRIA4 . [ 5 ]

Este gen pertenece a una familia de canales iónicos activados por L-glutamato que median la neurotransmisión excitatoria sináptica rápida. Estos canales también responden al agonista del glutamato, alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato (AMPA). Algunos haplotipos de este gen muestran una asociación positiva con la esquizofrenia. Se han encontrado variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas para este gen. [ 5 ] Al igual que otras subunidades del receptor AMPA, GluA4 se presenta como una variante de empalme flip-flop. [ 6 ] Además, existen isoformas largas y cortas de GluA4 CTD, y presumiblemente una isoforma solo ATD (433 aa). [ 7 ]

Interacciones

Se ha demostrado que GRIA4 interactúa con CACNG2 , [ 8 ] GRIP1 , [ 9 ] PICK1 [ 9 ] y PRKCG . [ 10 ]

Edición de ARN

Varios canales iónicos y receptores de neurotransmisores pre-ARNm son sustratos para los ADAR. Esto incluye 5 subunidades del receptor de glutamato ionotrópico AMPA (Glur2, Glur3, Glur4) y subunidades del receptor de kainato (Glur5, Glur6). Los canales iónicos activados por glutamato están compuestos por cuatro subunidades por canal. Su función es mediar la neurotransmisión rápida al cerebro. La diversidad de las subunidades está determinada, así como el empalme del ARN, por eventos de edición de ARN de las subunidades individuales. Esto da lugar a la diversidad necesaria de los receptores. GluR4 es un producto génico del gen GRIA4, y su pre-ARNm está sujeto a edición de ARN.

Tipo

La edición de ARN de A a I es catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR), las cuales reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones de doble cadena de los pre-ARNm y las desaminan a inosina . La maquinaria de traducción celular reconoce las inosinas como guanosina . Existen tres miembros de la familia ADAR: ADAR 1-3, siendo ADAR 1 y ADAR 2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR 3 tiene una función reguladora en el cerebro. ADAR 1 y ADAR 2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR 3 se restringe al cerebro. Las regiones de doble cadena del ARN se forman mediante el apareamiento de bases entre residuos en la región cercana al sitio de edición con residuos generalmente en un intrón vecino, pero también pueden ser una secuencia exónica. La región que se aparea con la región de edición se conoce como Secuencia Complementaria de Edición (ECS).

Ubicación

El pre-ARNm de esta subunidad se edita en una posición. El sitio de edición R/G se encuentra en el exón 13 entre la región M3 a M4. La edición produce un cambio de codón de una arginina (AGA) a una glicina (GGA). La ubicación de la edición corresponde a un dominio de interacción de ligando bipartito del receptor.((((((37)))))) El sitio R/G se encuentra en el aminoácido 769 inmediatamente antes de los módulos flip y flop de 3 aminoácidos introducidos por el empalme alternativo. Las formas Flip y Flop están presentes tanto en las versiones editadas como en las no editadas de esta proteína. [ 6 ] La secuencia complementaria de edición (ECS) se encuentra en una secuencia intrónica cerca del exón. La secuencia intrónica incluye un sitio de empalme 5', y la región de doble cadena predicha tiene 30 pares de bases de longitud. El residuo de adenosina está mal emparejado en el transcrito codificado genómicamente, sin embargo, este no es el caso después de la edición. A pesar de tener secuencias similares al sitio Q/R de GluR-B, la edición de este sitio no ocurre en el pre-ARNm de GluR-3. La edición da como resultado la adenosina objetivo, que está mal emparejada antes de la edición en la estructura de ARN de doble cadena y se empareja después de la edición. La secuencia intrónica involucrada contiene un sitio de empalme donador 5'. [ 6 ] [ 11 ]

Conservación

La edición también ocurre en ratas. [ 6 ]

Regulación

La edición de GluR-3 está regulada en el cerebro de la rata, desde niveles bajos en la etapa embrionaria hasta un gran aumento en los niveles de edición al nacer. En humanos, el 80-90% de los transcritos de GRIA3 se editan. [ 6 ] La ausencia de edición del sitio Q/R en esta subunidad del receptor de glutamato se debe a la ausencia de la secuencia intrónica necesaria para formar un dúplex. [ 12 ]

Consecuencias

Estructura

La edición da como resultado un cambio de codón de (AGA) a (GGA), un cambio de R a G en el sitio de edición. [ 6 ]

Función

Los receptores AMPA que se presentan en la forma flop se desensibilizan más rápido que los que se presentan en la forma flip. La edición en el sitio R/G permite una recuperación más rápida de la desensibilización. Los receptores Glu-R no editados en este sitio presentan tasas de recuperación más lentas. Por lo tanto, la edición permite una respuesta sostenida a estímulos rápidos.

Empalme

Aquí puede producirse una interacción entre la edición y el empalme. La edición tiene lugar antes del empalme. Al igual que las demás subunidades del receptor AMPA, GluA4 se presenta como una variante de empalme flip-flop. [ 6 ] También se cree que la edición afecta al empalme en este sitio.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000152578 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000025892 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 "Entrez Gene: GRIA4 receptor de glutamato, ionotrópico, AMPA 4" .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 Lomeli H, Mosbacher J, Melcher T, Höger T, Geiger JR, Kuner T, Monyer H, Higuchi M, Bach A, Seeburg PH (diciembre de 1994). "Control de las propiedades cinéticas de los canales del receptor AMPA mediante la edición de ARN nuclear". Science . 266 (5191): 1709– 1713. Bibcode : 1994Sci...266.1709L . doi : 10.1126/science.7992055 . PMID 7992055 . 
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Lecturas adicionales

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  • Roche KW, Raymond LA, Blackstone C, Huganir RL (abril de 1994). "Topología transmembrana de la subunidad del receptor de glutamato GluR6" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (16): 11679– 11682. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32623-6 . PMID 8163463 . 
  • Fletcher EJ, Nutt SL, Hoo KH, Elliott CE, Korczak B, McWhinnie EA, Kamboj RK (1996). "Clonación, expresión y caracterización farmacológica de un receptor de glutamato humano: hGluR4". Receptors & Channels . 3 (1): 21– 31. PMID 8589990 . 
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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