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GRIA2

La subunidad 2 del receptor ionotrópico de glutamato tipo AMPA (también conocida como receptor de glutamato 2 o GluR-2) es una proteína humana codificada por el gen GRIA2 (tambi...

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La subunidad 2 del receptor ionotrópico de glutamato tipo AMPA (también conocida como receptor de glutamato 2 o GluR-2) es una proteína humana codificada por el gen GRIA2 (también llamado GLUR2 ) . Funciona como una subunidad de los receptores AMPA . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Función

Los receptores de glutamato son los receptores de neurotransmisores excitatorios predominantes en el cerebro de los mamíferos y se activan en diversos procesos neurofisiológicos normales. Este producto génico pertenece a una familia de receptores de glutamato sensibles al alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionato (AMPA), denominados receptores AMPA , y funcionan como canales catiónicos activados por ligando . Estos canales se ensamblan a partir de una combinación de 4 subunidades, codificadas por 4 genes ( GRIA1-4 ). La subunidad codificada por este gen ( GRIA2 ) está sujeta a edición de ARN, lo que hace que el receptor del que forma parte sea impermeable a los iones de calcio (Ca2 + ). Estudios en humanos y animales sugieren que la edición de ARN es esencial para el funcionamiento normal del cerebro, y una edición de ARN defectuosa de este gen podría ser relevante para la etiología de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Se ha observado un empalme alternativo , que da lugar a variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas , para este gen, lo que incluye la generación de isoformas flip y flop que varían en sus propiedades de transducción de señales . [ 8 ] [ 7 ]

Interacciones

Se ha demostrado que GRIA2 interactúa con SPTAN1 , [ 9 ] GRIP1 [ 10 ] y PICK1 . [ 10 ]

Edición de ARN

Los ARNm de varios canales iónicos y receptores de neurotransmisores sirven como sustratos para los ADAR . Estos incluyen cinco subunidades de canales iónicos activados por glutamato, específicamente las subunidades del receptor ionotrópico AMPA (GluR2, GluR3, GluR4) y las subunidades del receptor de kainato (GluR5, GluR6). Los canales iónicos activados por glutamato están compuestos por cuatro subunidades por canal, y cada subunidad contribuye a la estructura del bucle del poro. Este bucle del poro está estructuralmente relacionado con el que se encuentra en los canales de K + , como el canal humano K v 1.1 . [ 11 ] El pre-ARNm del canal humano K v 1.1 también está sujeto a edición de ARN de A a I. [ 12 ] Los receptores de glutamato son responsables de mediar la neurotransmisión excitatoria rápida en el cerebro. La diversidad de estos receptores se genera a través del empalme alternativo de ARN y la edición de ARN, que modifican las secuencias codificantes de las subunidades individuales. GluR2, que está codificada por el pre-ARNm del gen GRIA2 , es un ejemplo bien estudiado de una subunidad que sufre edición de ARN.

Tipo

El tipo de edición de ARN que ocurre en el pre-ARNm de GluR-2 es la edición de adenosina a inosina (A a I). ​​[ 13 ] La edición de ARN A a I es catalizada por una familia de enzimas conocidas como adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR), las cuales reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones de doble cadena de los pre-ARNm y las convierten en inosina mediante desaminación. La maquinaria de traducción celular interpreta la inosina como guanosina.

Se conocen tres miembros de la familia ADAR: ADAR1, ADAR2 y ADAR3. De estos, solo ADAR1 y ADAR2 son enzimáticamente activos, mientras que se cree que ADAR3 desempeña una función reguladora, especialmente en el cerebro. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en diversos tejidos, mientras que la expresión de ADAR3 se limita al cerebro.

Las estructuras de ARN de doble cadena (ARNdc) necesarias para la edición se forman típicamente mediante el apareamiento de bases entre secuencias cercanas al sitio de edición y secuencias complementarias, a menudo ubicadas en un intrón adyacente, aunque también pueden encontrarse en regiones exónicas. La región que se aparea con el sitio de edición se denomina secuencia complementaria de edición (ECS). Las proteínas ADAR se unen a estos sustratos de ARNdc mediante sus dominios de unión a ARN de doble cadena.

Cuando un sitio de edición se encuentra dentro de una región codificante, la edición de A a I puede resultar en un cambio de codón, alterando potencialmente la secuencia de aminoácidos de la proteína resultante. Esto puede conducir a la producción de una isoforma proteica funcionalmente distinta. La edición de A a I también ocurre en regiones no codificantes, como intrones, regiones no traducidas (UTR) y elementos repetitivos como LINE y SINE (especialmente repeticiones Alu ). En estas regiones, la edición puede influir en el empalme, la estabilidad del ARN, la retención nuclear y otros aspectos del procesamiento del ARN.

Ubicación

En el pre-ARNm de GluR-2, el sitio de edición Q/R se localiza en la posición 607 del aminoácido. Este sitio se encuentra dentro de la región del bucle del poro, en el interior del canal iónico formado por el segmento de membrana 2 de la proteína. La edición en este sitio cambia el codón de glutamina (Q) a arginina (R), alterando significativamente las propiedades de permeabilidad iónica del receptor.

Otro sitio de edición, conocido como sitio R/G, se encuentra en la posición 764 del aminoácido. La edición en este sitio produce un cambio de codón de arginina (R) a glicina (G), lo que afecta la cinética de la desensibilización y recuperación del receptor.

Toda la edición en las subunidades del receptor de glutamato ocurre dentro de estructuras de ARN de doble cadena (ARNdc). Estas se forman mediante el apareamiento de bases complementarias entre la región del exón que contiene el sitio de edición y una secuencia complementaria de edición (ECS) ubicada dentro de un intrón cercano. [ 14 ]

Conservación

Regulación

La edición ocurre en el sitio Q/R con una frecuencia del 100 % de los transcritos de GluR2 en el cerebro. Es el único sitio de edición conocido que se edita con una frecuencia del 100 %. [ 11 ] Sin embargo, algunas neuronas estriatales y corticales se editan con menor frecuencia. Esto se ha sugerido como una razón para el mayor nivel de excitotoxicidad de estas neuronas en particular. [ 15 ] El sitio R/G está regulado durante el desarrollo, permaneciendo en gran medida sin editar en el cerebro embrionario y aumentando sus niveles después del nacimiento. (ref 53)

Consecuencias

Estructura

La edición da como resultado un cambio de codón de un codón de glutamina (CAG) a un codón de arginina (CIG). [ 16 ] La edición en R/G da como resultado un cambio de codón. Se sabe que la región del sitio de edición es la región que controla la permeabilidad de cationes divalentes. Los otros receptores de glutamato AMPA ionotrópicos tienen un residuo de glutamina codificado genómicamente, mientras que GluR2 tiene una arginina.

Función

La edición de ARN del pre-ARNm de GluR-2 (GluR-B) es el ejemplo mejor caracterizado de edición de A a I. Activado por L-glutamato, un importante neurotransmisor excitador en los sistemas nerviosos centrales de los vertebrados, actúa como agonista en los neurotransmisores NMDA, AMPA y kainato.(103) La activación produce la entrada de cationes neuronales (CA2+), causando la despolarización de la membrana necesaria para el proceso de neurotransmisión excitadora. La permeabilidad al calcio de estos canales receptores es necesaria para muchos eventos importantes en el SNC, incluida la potenciación a largo plazo.(104) Dado que la edición ocurre en casi el 100% de los transcritos y es necesaria para la vida, a menudo se pregunta por qué el GluR-B editado no está codificado genómicamente en lugar de derivarse por edición de ARN. La respuesta es desconocida.

Se cree que la edición de ARN en el sitio Q/R altera la permeabilidad del canal, haciéndolo impermeable al Ca²⁺ . El sitio Q/R también se encuentra en los receptores de kainato GluR5 y GluR6. La edición en el sitio Q/R determina la permeabilidad al calcio del canal, [ 11 ] siendo los canales que contienen la forma editada menos permeables al calcio. Esto difiere de GluR6, donde la edición del sitio Q/R puede aumentar la permeabilidad al calcio del canal, especialmente si también se editan los sitios I/V e Y/C. Por lo tanto, la función principal de la edición es la regulación de la electrofisiología del canal. [ 17 ]

La edición en algunas neuronas estriatales y corticales es más propensa a la excitotoxicidad, lo que se cree que se debe a una edición inferior al 100% en estas neuronas particulares. [ 15 ] La edición también tiene otros efectos funcionales. Altera la maduración y el ensamblaje del canal, ya que la forma no editada tiende a tetramerizarse y luego se transporta a la sinapsis. Sin embargo, la versión editada se ensambla como un monómero y reside principalmente en el retículo endoplasmático . Se cree que el residuo de arginina en el bucle del poro del receptor GluR-2 pertenece a una señal de retención para el retículo endoplasmático. Por lo tanto, la edición, dado que ocurre con una frecuencia del 100%, inhibe la disponibilidad del canal en la sinapsis. Este proceso ocurre antes del ensamblaje de los canales, lo que impide la formación de canales homéricos de glur-2, que podrían interferir con la señalización sináptica.

La edición también ocurre en el sitio R/G. La edición en los sitios R/G produce una variación en la velocidad con la que el receptor se recupera de la desensibilización. La edición en estos sitios produce un tiempo de recuperación más rápido de la desensibilización [ 18 ].

Desregulación

Esclerosis lateral amiotrófica

Numerosos estudios en humanos y animales han determinado que la edición de ARN del sitio Q/R en el pre-ARNm de GluR2 es necesaria para la función cerebral normal. La edición defectuosa se ha relacionado con varias afecciones como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La ELA afecta a 1 de cada 2000 personas, suele ser mortal en 1-5 años, con un inicio en la mayoría de los casos esporádico y una minoría es familiar. [ 19 ] Con estas afecciones, las neuronas motoras degeneran, lo que conduce a parálisis y eventual insuficiencia respiratoria. Se sabe que la excitotoxicidad del glutamato contribuye a la propagación de la afección esporádica. Los niveles de glutamato aumentan hasta un 40%, lo que sugiere que la activación de los receptores de glutamato podría ser la razón de esto, causando un aumento del influjo de Ca y luego la muerte neuronal. [ 20 ] Dado que la disminución o la pérdida de la edición en el sitio Q/R conducirían a un aumento en la permeabilidad al calcio. En las neuronas motoras enfermas, se descubrió que los niveles de edición de Glur 2 (62-100%) en este sitio estaban reducidos. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Se cree que la edición anormal es específica de esta condición, ya que no se han encontrado niveles de edición disminuidos en la atrofia muscular espinal y bulbar. [ 24 ] La edición Q/R no es el único mecanismo involucrado, ya que la edición ocurre solo en las neuronas motoras espinales, no en las neuronas espinales superiores. Además, se desconoce si la desregulación de la edición está involucrada en el inicio de la condición, o si ocurre durante la patogénesis.

Epilepsia

En modelos de ratón, la falta de edición conduce a convulsiones epilépticas y muerte dentro de las 3 semanas posteriores al nacimiento. [ 11 ] Se desconoce por qué existe edición en este sitio en lugar de una arginina codificada genómicamente, ya que casi el 100% de los transcritos están editados.

Cáncer

También se observa una disminución de la edición en el sitio Q/R en algunos tumores cerebrales humanos. Se cree que la reducción de la expresión de ADAR2 está asociada con convulsiones epilépticas en el glioma maligno. [ 25 ]

Uso en inmunoquímica diagnóstica

GRIA2 es un marcador inmunoquímico diagnóstico para el tumor fibroso solitario (TFS), que lo distingue de la mayoría de los tumores que lo imitan. Entre otros tumores CD34 positivos, GRIA2 también se expresa en el dermatofibrosarcoma protuberans ( DFSP ); sin embargo, las características clínicas e histológicas ayudan a diferenciarlos. GRIA2 muestra una distribución limitada en otros tumores de tejidos blandos. [ 26 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .