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GABRB3

La subunidad beta-3 del receptor del ácido gamma-aminobutírico es una proteína que en humanos está codificada por el gen GABRB3 . Se encuentra dentro de la región 15q12 del geno...

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La subunidad beta-3 del receptor del ácido gamma-aminobutírico es una proteína que en humanos está codificada por el gen GABRB3 . Se encuentra dentro de la región 15q12 del genoma humano y abarca 250 kb. [ 5 ] Este gen incluye 10 exones dentro de su región codificante . [ 5 ] Debido al empalme alternativo , el gen codifica para muchas isoformas de proteína , todas ellas subunidades del receptor GABA A , un canal iónico regulado por ligando. La subunidad beta-3 se expresa en diferentes niveles dentro de la corteza cerebral , el hipocampo , el cerebelo , el tálamo , el cuerpo olivar y la corteza piriforme del cerebro en diferentes puntos del desarrollo y la madurez. [ 6 ] Las deficiencias de GABRB3 están implicadas en muchos trastornos y síndromes del neurodesarrollo humano, como el síndrome de Angelman , el síndrome de Prader-Willi , las hendiduras orofaciales no sindrómicas, la epilepsia y el autismo . Los efectos de la metaqualona [ 7 ] y el etomidato están mediados a través de la modulación alostérica positiva de GABBR3 .

Gene

El gen GABRB3 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 15, dentro de la región q12 del genoma humano. Está ubicado en un grupo de genes , junto con otros dos genes, GABRG3 y GABRA5 . GABRB3 fue el primer gen en ser mapeado a esta región particular. [ 8 ] Abarca aproximadamente 250 kb e incluye 10 exones dentro de su región codificante, así como dos primeros exones alternativos adicionales que codifican péptidos de señalización . [ 5 ] Se han descrito variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican isoformas con péptidos de señalización distintos. [ 9 ] Este gen se encuentra dentro de una región de impronta que abarca la región 15q11-13. Su secuencia es considerablemente más larga que la de los otros dos genes encontrados dentro de su grupo de genes debido a un gran intrón de 150 kb que contiene. Se observa un patrón en la replicación del gen GABRB3: en humanos, el alelo materno se replica más tarde que el alelo paterno. [ 10 ] Se desconocen el razonamiento y las implicaciones de este patrón.

Al comparar la secuencia genética de la subunidad beta-3 humana con otras secuencias de subunidades beta-3 de vertebrados , se observa un alto grado de conservación genética. [ 8 ] En ratones, el gen Gabrb3 se localiza en el cromosoma 7 de su genoma [ 11 ] en un grupo de genes similar al de algunas de las otras subunidades del receptor GABA A. [ 12 ]

Función

GABRB3 codifica un miembro de la familia de canales iónicos regulados por ligando . La proteína codificada es una de al menos 13 subunidades distintas de un canal de cloruro multisubunitario que actúa como receptor del ácido gamma -aminobutírico (GABA ), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso. Los otros dos genes del grupo codifican subunidades relacionadas de la familia. Durante el desarrollo, cuando la subunidad GABRB3 funciona de forma óptima, su función en el receptor GABA A permite la proliferación, migración y diferenciación de las células precursoras, lo que conduce al correcto desarrollo del cerebro. [ 13 ] La función del receptor GABA A es inhibida por iones de zinc . Estos iones se unen alostéricamente al receptor, un mecanismo que depende críticamente de la composición de las subunidades del receptor. [ 14 ]

Las mutaciones de cambio de sentido heterocigotas de novo dentro de una región altamente conservada del gen GABRB3 pueden disminuir las amplitudes de corriente máxima de las neuronas o alterar las propiedades cinéticas del canal. [ 15 ] Esto resulta en la pérdida de las propiedades inhibitorias del receptor.

La subunidad beta-3 tiene una función muy similar a la versión humana de la subunidad. [ 11 ]

Estructura

La estructura cristalina de un homopentámero β3 humano se publicó en 2014. [ 16 ] [ 17 ] El estudio de la estructura cristalina del homopentámero β3 humano reveló cualidades únicas que solo se observan en receptores eucariotas con bucle de cisteína. La caracterización del receptor GABA A y sus subunidades ayuda a determinar el mecanismo de las mutaciones dentro de las subunidades y el efecto directo que estas pueden tener sobre la proteína y sus interacciones. [ 16 ]

Expresión

La expresión de GABRB3 no es constante en todas las células ni en todas las etapas del desarrollo. La distribución de la expresión de las subunidades del receptor GABA A (incluida GABRB3) durante el desarrollo indica que el GABA podría funcionar como un factor neurotrófico , influyendo en la diferenciación neuronal, el crecimiento y la organización de los circuitos neuronales. La expresión de la subunidad beta-3 alcanza su máximo en diferentes momentos y en distintas regiones del cerebro durante el desarrollo. En ratones, la mayor expresión de Gabrb3 se alcanza prenatalmente en la corteza cerebral y el hipocampo, mientras que en la corteza cerebelosa se alcanza postnatalmente. Tras alcanzar el máximo nivel de expresión, la expresión de Gabrb3 disminuye sustancialmente en el tálamo y el cuerpo olivar inferior del ratón. En la edad adulta, el nivel de expresión en la corteza cerebral y el hipocampo desciende por debajo de los niveles de expresión propios del desarrollo, pero la expresión en el cerebelo no varía postnatalmente. Los niveles más altos de expresión de Gabrb3 en el cerebro de ratón maduro se producen en las células de Purkinje y granulares del cerebelo, el hipocampo y la corteza piriforme. [ 6 ]

En los seres humanos, la subunidad beta-3, así como las subunidades de sus dos genes vecinos (GABRG3 y GABRA5), se expresan bialélicamente en la corteza cerebral, lo que indica que el gen no está sujeto a impronta en esas células. [ 18 ]

Patrones de impresión

Debido a la ubicación de GABRB3 en la región de impronta 15q11-13 presente en humanos, este gen está sujeto a impronta dependiendo de su ubicación y del estado de desarrollo celular. La impronta no está presente en el cerebro del ratón , donde se observa una expresión igual de los alelos maternos y paternos. [ 11 ]

Regulación

La fosforilación del receptor GABA A por la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA) tiene un efecto regulador que depende de la subunidad beta involucrada. Se desconoce el mecanismo por el cual la quinasa se dirige a la subunidad beta-3. AKAP79/150 se une directamente a la subunidad GABRB3, que es fundamental para su propia fosforilación, mediada por PKA. [ 19 ]

Gabrb3 muestra una expresión significativamente reducida después del nacimiento, cuando los ratones presentan deficiencia de MECP2 . Cuando se inactiva el gen MECP2, la expresión de Gabrb3 se reduce, lo que sugiere una relación de regulación positiva entre ambos genes. [ 13 ]

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen pueden estar asociadas con la patogénesis del síndrome de Angelman, las hendiduras orofaciales no sindrómicas, la epilepsia y el autismo. El gen GABRB3 se ha asociado con habilidades excepcionales que acompañan a estos trastornos. [ 20 ]

En ratones, la mutación de inactivación del gen Gabrb3 causa una mortalidad neonatal grave con presencia de paladar hendido; los supervivientes presentan hiperactividad, falta de coordinación y sufren convulsiones epilépticas. [ 12 ] Estos ratones también muestran alteraciones en el sistema vestibular del oído, lo que provoca dificultades para nadar, problemas para caminar sobre suelos de rejilla y se observa que corren en círculos de forma errática. [ 13 ]

síndrome de Angelman

La deleción del gen GABRB3 produce el síndrome de Angelman en humanos, dependiendo del origen parental de la deleción. [ 13 ] La deleción del alelo paterno de GABRB3 no tiene implicaciones conocidas para este síndrome, mientras que la deleción del alelo materno de GABRB3 produce el desarrollo del síndrome. [ 21 ]

Fisura orofacial no sindrómica

Existe una fuerte asociación entre los niveles de expresión de GABRB3 y el desarrollo adecuado del paladar . Una alteración en la expresión de GABRB3 puede estar relacionada con la malformación de labio leporino no sindrómico con o sin paladar hendido. También se ha observado labio leporino y paladar hendido en niños con duplicaciones invertidas que abarcan el locus GABRB3. La eliminación de la subunidad beta-3 en ratones produce hendidura en el paladar secundario. Las características faciales normales pueden restaurarse mediante la inserción de un transgén Gabrb3 en el genoma del ratón, lo que convierte al gen Gabrb3 en el principal responsable de la formación del paladar hendido. [ 12 ]

Trastorno del espectro autista

En algunos pacientes diagnosticados con autismo, se observan duplicaciones de la región del síndrome de Prader-Willi/Angelman, también conocida como región de impronta (15q11-13), que abarca el gen GABRB3. [ 6 ] Estos pacientes presentan síntomas clásicos asociados al trastorno. Las duplicaciones de la región 15q11-13 que se observan en pacientes autistas son casi siempre de origen materno (no paterno) y representan entre el 1 % y el 2 % de los casos diagnosticados de autismo. [ 13 ] Este gen también es un candidato para el autismo debido a la respuesta fisiológica que las benzodiazepinas tienen sobre el receptor GABA-A cuando se utilizan para tratar convulsiones y trastornos de ansiedad. [ 6 ]

El ratón deficiente en el gen Gabrb3 se ha propuesto como modelo del trastorno del espectro autista. [ 13 ] Estos ratones presentan síntomas fenotípicos similares, como atención no selectiva, déficits en diversos parámetros exploratorios, sociabilidad, novedad social, comportamiento de anidación y menor frecuencia de exploración vertical, características que pueden equipararse a las observadas en pacientes diagnosticados con trastorno del espectro autista. Al estudiar ratones deficientes en Gabrb3, se observó una hipoplasia significativa del vermis cerebeloso. [ 13 ]

Existe una asociación desconocida entre el autismo y el locus 155CA-2, ubicado dentro de un intrón en GABRB3. [ 22 ]

Epilepsia/Epilepsia de ausencia infantil

Los defectos en la transmisión de GABA se han relacionado frecuentemente con la epilepsia en modelos animales y síndromes humanos. [ 23 ] Los pacientes diagnosticados con síndrome de Angelman que presentan una deleción del gen GABRB3 muestran crisis de ausencia. [ 24 ] La expresión reducida de la subunidad beta-3 es un posible factor contribuyente a la epilepsia de ausencia infantil. [ 25 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .