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Fulvestrant

Fulvestrant , que se comercializa bajo la marca Faslodex, entre otras, es un medicamento antiestrogénico que se utiliza para tratar el cáncer de mama metastásico con receptores ...

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Fulvestrant , que se comercializa bajo la marca Faslodex, entre otras, es un medicamento antiestrogénico que se utiliza para tratar el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales (HR) positivos en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad, así como el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativos en combinación con abemaciclib o palbociclib en mujeres con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina. [2] Se administra mediante inyección en un músculo . [5]

El fulvestrant es un degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) y fue el primero de su clase en ser aprobado. [6] Funciona uniéndose al receptor de estrógeno y desestabilizándolo, lo que hace que los procesos normales de degradación de proteínas de la célula lo destruyan. [6]

El fulvestrant fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2002. [7]

Usos médicos

Cáncer de mama

El fulvestrant se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos o de la enfermedad localmente avanzada no resecable en mujeres posmenopáusicas; se administra mediante inyección. [5] Una revisión Cochrane de 2017 determinó que es tan seguro y eficaz como la terapia endocrina de primera o segunda línea. [5]

También se utiliza para tratar el cáncer de mama avanzado o metastásico ER positivo y HER2 negativo en combinación con abemaciclib o palbociclib en mujeres con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina de primera línea. [2]

Debido a que el medicamento tiene una estructura química similar a la del estrógeno , puede interactuar con los inmunoensayos para las concentraciones de estradiol en sangre y mostrar resultados falsamente elevados. [8] [9] [10] Esto puede llevar incorrectamente a la interrupción del tratamiento. [8]

Pubertad precoz

El fulvestrant se ha utilizado en el tratamiento de la pubertad precoz periférica en niñas con síndrome de McCune-Albright . [11] [12] [13]

Formularios disponibles

El fulvestrant se presenta en una solución de aceite de ricino que también contiene alcohol , alcohol bencílico y benzoato de bencilo . [2] Se presenta en una concentración de 250 mg/5 mL. [2]

Contraindicaciones

Fulvestrant no debe utilizarse en mujeres con insuficiencia renal o embarazadas . [ 2] [1]

Efectos secundarios

Los efectos adversos muy frecuentes (que se producen en más del 10 % de las personas) incluyen náuseas, reacciones en el lugar de la inyección, debilidad y elevación de las transaminasas . Los efectos adversos frecuentes (entre el 1 % y el 10 %) incluyen infecciones del tracto urinario, reacciones de hipersensibilidad, pérdida de apetito, dolor de cabeza, coágulos de sangre en las venas , sofocos, vómitos, diarrea, elevación de la bilirrubina , erupciones cutáneas y dolor de espalda. [1] En un ensayo clínico a gran escala, la incidencia de tromboembolia venosa (TEV) con fulvestrant fue del 0,9 %. [2]

Farmacología

Farmacodinamia

El fulvestrant es un antiestrógeno que actúa como antagonista del receptor de estrógeno (RE) y además como degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD). [6] Funciona uniéndose al receptor de estrógeno y haciéndolo más hidrofóbico , lo que hace que el receptor sea inestable y se pliegue incorrectamente, lo que a su vez provoca que los procesos normales dentro de la célula lo degraden. [6]

Además de su actividad antiestrogénica, el fulvestrant es un agonista del receptor de estrógeno acoplado a la proteína G (GPER), aunque con una afinidad relativamente baja (10-100 nM, en relación con 3-6 nM para el estradiol). [14] [15] [16] [17] [18]

Farmacocinética

El fulvestrant después de una inyección intramuscular se absorbe lentamente y los niveles máximos (Cmax) se alcanzan después de 5 días en promedio con un rango de 2 a 19 días. [19] La vida media de eliminación del fulvestrant con inyección intramuscular es de 40 a 50 días. [20] [2] Esto es 40 veces más largo que la vida media del fulvestrant por inyección intravenosa , lo que indica que su larga vida media con inyección intramuscular se debe a la absorción lenta desde el sitio de la inyección. [19] Los niveles de fulvestrant con 500 mg/mes por inyección intramuscular (y una dosis de carga adicional única de 500 mg el día 15 de la terapia) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado fueron 25,1 ng/ml (25 100 pg/ml) en el pico y 28,0 ng/ml (28 000 pg/ml) en el valle con una dosis única y 28,0 ng/ml (28 000 pg/ml) en el pico y 12,2 ng/ml (12 200 pg/ml) en el valle después de múltiples dosis en estado estacionario . [2]

El fulvestrant no cruza la barrera hematoencefálica en animales y puede que tampoco lo haga en humanos. [21] [22] [23] Por consiguiente, no se han observado efectos del fulvestrant sobre la función cerebral en la investigación preclínica o clínica . [22] [23] El fulvestrant se une en gran medida (99%) a las proteínas plasmáticas . [20] [2] Se une a las lipoproteínas de muy baja densidad , lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de alta densidad , pero no a la globulina transportadora de hormonas sexuales . [20]

El fulvestrant parece metabolizarse por vías similares a las de los esteroides endógenos ; puede estar implicado el CYP3A4 , pero las vías distintas del citocromo P450 parecen ser más importantes. No inhibe ninguna enzima del citocromo P450. La eliminación se produce casi exclusivamente por las heces. [1]

El fulvestrant puede formar agregados coloidales en ciertos rangos de concentración y esto puede limitar su actividad, así como producir curvas de concentración-respuesta en forma de campana . [24] [25] [26]

Química

El fulvestrant, también conocido como 7α-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estradiol, es un esteroide sintético de estrano y un derivado del estradiol . Se añadió una fracción alquil - sulfinilo al ligando del receptor de estrógeno endógeno. [6]

Se descubrió a través del diseño racional de fármacos, pero se seleccionó para un mayor desarrollo mediante una evaluación fenotípica . [27]

Historia

El fulvestrant fue el primer degradador selectivo del receptor de estrógeno que se aprobó. [6] Fue aprobado en los Estados Unidos en 2002 [2] y en la Unión Europea en 2004. [1]

Sociedad y cultura

Evaluación NICE

El Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) dijo en 2011 que no encontró evidencia de que Faslodex fuera significativamente mejor que los tratamientos existentes, por lo que su uso generalizado no sería un buen uso de los recursos para el Servicio Nacional de Salud del país . El tratamiento del primer mes de Faslodex, que comienza con una dosis de carga, cuesta £ 1,044.82 ($ 1,666), y los tratamientos posteriores cuestan £ 522.41 al mes. [ cita requerida ] En los 12 meses que terminaron en junio de 2015, el precio en el Reino Unido (sin IVA) de un suministro mensual de anastrozol (Arimidex), que ya no tiene patente, costó 89 peniques / día, y letrozol (Femara) costó £ 1.40 / día. [28] [29] [30]

Ampliación de patente

La patente original de Faslodex expiró en octubre de 2004. Los medicamentos sujetos a revisión regulatoria previa a la comercialización son elegibles para la extensión de la patente y, por esta razón, AstraZeneca obtuvo una extensión de la patente hasta diciembre de 2011. [31] [32] AstraZeneca ha presentado patentes posteriores. La FDA ha aprobado una versión genérica de Faslodex. Sin embargo, esto no significa que el producto necesariamente estará disponible comercialmente, posiblemente debido a las patentes de medicamentos y/o la exclusividad del medicamento. [33] Una patente posterior para Faslodex expira en enero de 2021. [34] Atossa Genetics tiene una patente para la administración de fulvestrant en el pecho a través de un microcatéter inventado por Susan Love . [35]

Investigación

Se estudió fulvestrant en el cáncer de endometrio, pero los resultados no fueron prometedores y en 2016 se abandonó el desarrollo para este uso. [36]

Debido a que el fulvestrant no se puede administrar por vía oral, se han hecho esfuerzos para desarrollar medicamentos SERD que se puedan tomar por vía oral, incluidos brilanestrant y elacestrant . [6] El éxito clínico del fulvestrant también condujo a esfuerzos para descubrir y desarrollar una clase de medicamentos paralela de degradadores selectivos de los receptores de andrógenos (SARD). [6]

ZB716 , o ácido fulvestrant-3-borónico, es un profármaco oral de fulvestrant que se encuentra en desarrollo. [37] [38] [39]

Referencias

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