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Filagrina

La filagrina ( proteína agregante de filamentos ; FLG ) es una proteína asociada a filamentos que se une a las fibras de queratina en las células epiteliales . De diez a doce un...

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La filagrina ( proteína agregante de filamentos ; FLG ) es una proteína asociada a filamentos que se une a las fibras de queratina en las células epiteliales . De diez a doce unidades de filagrina se hidrolizan postraduccionalmente a partir de una gran proteína precursora de profilagrina durante la diferenciación terminal de las células epidérmicas. [ 3 ] En humanos, la profilagrina está codificada por el gen FLG , que forma parte de la familia de proteínas fusionadas S100 (SFTP) dentro del complejo de diferenciación epidérmica en el cromosoma 1q21 . [ 4 ] En cetáceos y sirenios , la familia FLG ha perdido su función, con la curiosa excepción de los manatíes en este último clado : los manatíes aún conservan algunos genes FLG funcionales. [ 5 ]

Profilagrina

Los monómeros de filagrina se agrupan en tándem formando un precursor proteico grande de 350 kDa conocido como profilagrina. En la epidermis , estas estructuras se encuentran en los gránulos de queratohialina de las células del estrato granuloso . La profilagrina sufre un procesamiento proteolítico para generar monómeros individuales de filagrina en la transición entre el estrato granuloso y el estrato córneo , proceso que podría estar facilitado por enzimas dependientes de calcio . [ 6 ]

Estructura

La filagrina se caracteriza por un punto isoeléctrico particularmente alto debido a la presencia relativamente alta de histidina en su estructura primaria. [ 7 ] También es relativamente baja en los aminoácidos que contienen azufre metionina y cisteína .

Función

La filagrina es esencial para la regulación de la homeostasis epidérmica . Dentro del estrato córneo , los monómeros de filagrina pueden incorporarse a la envoltura lipídica , responsable de la función de barrera cutánea. Alternativamente, estas proteínas pueden interactuar con los filamentos intermedios de queratina . La filagrina sufre un procesamiento adicional en la parte superior del estrato córneo para liberar aminoácidos libres que contribuyen a la retención de agua. [ 6 ]

Algunos estudios atribuyen un papel importante a la filagrina en el mantenimiento del pH ácido fisiológico de la piel, a través de un mecanismo de degradación que forma histidina y posteriormente ácido transurocánico . [ 8 ] Sin embargo, otros han demostrado que la cascada filagrina-histidina-ácido urocánico no es esencial para la acidificación de la piel. [ 9 ]

Importancia clínica

Las personas con mutaciones de truncamiento en el gen que codifica la filagrina tienen una fuerte predisposición a una forma grave de piel seca, ictiosis vulgar y/o eccema . [ 10 ] [ 11 ]

Se ha demostrado que casi el 50% de todos los casos graves de eccema pueden tener al menos un gen de filagrina mutado. Las mutaciones R501X y 2284del4 no se encuentran generalmente en individuos no caucásicos, aunque se han encontrado nuevas mutaciones (3321delA y S2554X) que producen efectos similares en poblaciones japonesas. [ 12 ] Las mutaciones de truncamiento R501X y 2284del4 son las mutaciones más comunes en la población caucásica , con un 7 a 10% de la población caucásica portadora de al menos una copia de estas mutaciones. [ 10 ]

Los autoanticuerpos en la artritis reumatoide que reconocen un epítopo de péptidos citrulinados presentan reactividad cruzada con la filagrina. [ 13 ]

El defecto de barrera observado en portadores nulos de filagrina también parece conducir a una mayor susceptibilidad al asma y a exacerbaciones. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] La deficiencia de filagrina es uno de los principales determinantes genéticos del asma a nivel genómico, junto con las variantes encontradas que regulan la expresión de ORMDL3 . [ 17 ]

En la primera infancia, la penetrancia de las mutaciones de filagrina puede aumentar debido a la exposición doméstica a gatos. [ 18 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000143631 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ↑ Markova NG, Marekov LN, Chipev CC, Gan SQ, Idler WW, Steinert PM (enero de 1993). "La profilagrina es una importante proteína epidérmica de unión al calcio" . Biología molecular y celular . 13 (1): 613– 625. doi : 10.1128/MCB.13.1.613 . PMC 358940. PMID 8417356 .  
  4. ↑ Kypriotou M, Huber M, Hohl D (septiembre de 2012). "El complejo de diferenciación epidérmica humana: precursores de la envoltura cornificada, proteínas S100 y la familia de 'genes fusionados'". Dermatología experimental . 21 (9): 643– 649. doi : 10.1111/j.1600-0625.2012.01472.x . PMID 22507538. S2CID 5435031 .  
  5. ↑ Steinbinder J, Sachslehner AP, Holthaus KB, Eckhart L (abril de 2024). "Genómica comparativa de los sirenios revela la evolución de la filagrina y la caspasa-14 tras la adaptación de la epidermis a la vida acuática" . Scientific Reports . 14 (1) 9278. doi : 10.1038/s41598-024-60099-2 . PMC 11039687. PMID 38653760 .  
  6. 1 2 Ovaere P, Lippens S, Vandenabeele P, Declercq W (septiembre de 2009). "Los roles emergentes de las cascadas de serina proteasas en la epidermis". Trends in Biochemical Sciences . 34 (9): 453– 463. doi : 10.1016/j.tibs.2009.08.001 . PMID 19726197 . 
  7. ↑ Harding CR, Scott IR (noviembre de 1983). "Proteínas ricas en histidina (filagrinas): heterogeneidad estructural y funcional durante la diferenciación epidérmica". Journal of Molecular Biology . 170 (3): 651– 673. doi : 10.1016/s0022-2836(83)80126-0 . PMID 6195345 . 
  8. ↑ Jungersted JM, Scheer H, Mempel M, Baurecht H, Cifuentes L, Høgh JK, et al. (julio de 2010). "Lípidos del estrato córneo, función de barrera cutánea y mutaciones de filagrina en pacientes con eccema atópico". Allergy . 65 ( 7): 911– 918. doi : 10.1111/j.1398-9995.2010.02326.x . PMID 20132155. S2CID 24679127 .   
  9. ↑ Fluhr JW, Elias PM, Man MQ, Hupe M, Selden C, Sundberg JP, et al. (agosto de 2010). "¿Es esencial la vía filagrina-histidina-ácido urocánico para la acidificación del estrato córneo?" . The Journal of Investigative Dermatology . 130 (8): 2141– 2144. doi : 10.1038/jid.2010.74 . PMC 4548931 . PMID 20376063 .   
  10. 1 2 Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Lee SP, et al. (abril de 2006). "Las variantes comunes de pérdida de función de la proteína de barrera epidérmica filagrina son un factor predisponente importante para la dermatitis atópica". Nature Genetics . 38 (4): 441– 446. doi : 10.1038/ng1767 . PMID 16550169 . S2CID 2500278 .   
  11. ↑ Weidinger S, Illig T, Baurecht H, Irvine AD, Rodriguez E, Diaz-Lacava A, et al. (julio de 2006). "Las variaciones con pérdida de función dentro del gen de la filagrina predisponen a la dermatitis atópica con sensibilizaciones alérgicas". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 118 (1): 214– 219. doi : 10.1016/j.jaci.2006.05.004 . PMID 16815158 .  
  12. ↑ Nomura T, Sandilands A, Akiyama M, Liao H, Evans AT, Sakai K, et al. (febrero de 2007). "Mutaciones únicas en el gen de la filagrina en pacientes japoneses con ictiosis vulgar y dermatitis atópica". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 119 (2): 434– 440. doi : 10.1016/j.jaci.2006.12.646 . PMID 17291859 .  
  13. ^ Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van Venrooij WJ (enero de 1998). "La citrulina es un componente esencial de los determinantes antigénicos reconocidos por los autoanticuerpos específicos de la artritis reumatoide" . La Revista de Investigación Clínica . 101 (1): 273– 281. doi : 10.1172/JCI1316 . PMC 508564 . PMID 9421490 .  
  14. ↑ Basu K, Palmer CN, Lipworth BJ, McLean WH, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, et al. (septiembre de 2008). "Las mutaciones nulas de filagrina se asocian con un aumento de las exacerbaciones del asma en niños y adultos jóvenes" . Allergy . 63 (9): 1211– 1217. doi : 10.1111/j.1398-9995.2008.01660.x . PMID 18307574. S2CID 8105444 .   
  15. ↑ Palmer CN, Ismail T, Lee SP, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, et al. (julio de 2007). "Las mutaciones nulas de filagrina se asocian con una mayor gravedad del asma en niños y adultos jóvenes" . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 120 (1): 64– 68. doi : 10.1016/j.jaci.2007.04.001 . PMID 17531295 .  
  16. ↑ Henderson J, Northstone K, Lee SP, Liao H, Zhao Y, Pembrey M, et al. (abril de 2008). "La carga de enfermedad asociada con mutaciones de filagrina: un estudio de cohorte de nacimiento longitudinal basado en la población" . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 121 (4): 872–7.e9. doi : 10.1016/j.jaci.2008.01.026 . PMID 18325573 .  
  17. ↑ Tavendale R, Macgregor DF, Mukhopadhyay S, Palmer CN (abril de 2008). "Un polimorfismo que controla la expresión de ORMDL3 se asocia con asma mal controlada por los medicamentos actuales" . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 121 (4): 860– 863. doi : 10.1016/j.jaci.2008.01.015 . PMID 18395550 . 
  18. ↑ Bisgaard H, Simpson A, Palmer CN, Bønnelykke K, McLean I, Mukhopadhyay S, et al. (junio de 2008). "Interacción gen-ambiente en el inicio del eccema en la infancia: mutaciones de pérdida de función de la filagrina potenciadas por la exposición neonatal a gatos" . PLOS Medicine . 5 (6): e131. doi : 10.1371/journal.pmed.0050131 . PMC 2504043. PMID 18578563 .