Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Receptor cristalizable de fragmento neonatal

El receptor neonatal del fragmento cristalizable (Fc) (también FcRn , receptor IgG FcRn subunidad grande p51 o receptor Brambell ) es una proteína que en humanos está codificada...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El receptor neonatal del fragmento cristalizable (Fc) (también FcRn , receptor IgG FcRn subunidad grande p51 o receptor Brambell ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FCGRT . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Es un receptor IgG Fc que es similar en estructura a la molécula MHC clase I y también se asocia con beta-2-microglobulina . [ 8 ] [ 9 ] En roedores, FcRn fue identificado originalmente como el receptor que transporta inmunoglobulina G (IgG) materna de la madre a la descendencia neonatal a través de la leche materna , lo que llevó a su nombre como receptor neonatal Fc. [ 10 ] [ 11 ] En humanos, FcRn está presente en la placenta donde transporta la IgG materna al feto en crecimiento. [ 5 ] [ 12 ] También se ha demostrado que FcRn desempeña un papel en la regulación del recambio de IgG y albúmina sérica . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] La expresión del receptor Fc neonatal está regulada positivamente por la citocina proinflamatoria TNF y regulada negativamente por IFN-γ . [ 18 ]

Estructura e interacciones de ligandos

Interacciones con IgG y albúmina sérica

Además de unirse a la IgG, se ha demostrado que FCGRT interactúa con la albúmina sérica humana . [ 14 ] [ 19 ] La transcitosis de IgG mediada por FcRn a través de células epiteliales es posible porque FcRn se une a la IgG a pH ácido (<6,5) pero no a pH neutro o más alto. [ 10 ] [ 11 ] [ 20 ] El sitio de unión de FcRn en la IgG se ha mapeado utilizando estudios funcionales y estructurales, e implica la interacción de residuos de histidina relativamente bien conservados en la IgG con residuos ácidos en FcRn. [ 21 ] [ 22 ]

Expresión y funciones fisiológicas

Expresión a lo largo de la vida

El FcRn se expresa en gran medida durante el período neonatal, particularmente en células epiteliales y endoteliales, para apoyar la inmunidad pasiva mediante la transferencia materna de IgG y la protección contra la degradación de proteínas. En la edad adulta, la expresión de FcRn persiste en diversos tejidos, incluyendo el endotelio, el epitelio intestinal, los podocitos renales y las células presentadoras de antígenos, donde continúa regulando la homeostasis de la IgG y la albúmina. Si bien la función general del FcRn sigue siendo crucial a lo largo de la vida, algunos estudios sugieren que su expresión o actividad puede disminuir con el envejecimiento, lo que podría contribuir a alteraciones en la farmacocinética de los anticuerpos y las respuestas inmunitarias en las personas mayores. [ 23 ]

Función en la inmunidad neonatal en diferentes especies.

La función del FcRn en la inmunidad neonatal difiere entre especies. En humanos, el FcRn en la placenta transfiere IgG materna al feto durante la gestación. En roedores, la IgG materna se administra postnatalmente mediante la captación mediada por FcRn en el intestino neonatal. Especies como los lechones y los potros, que carecen de transferencia prenatal de IgG debido a la estructura de su placenta, dependen completamente del FcRn intestinal para absorber la IgG del calostro poco después del nacimiento. Estos mecanismos específicos de cada especie reflejan adaptaciones evolutivas en la expresión y función del FcRn en los mamíferos. [ 24 ]

Reciclaje y transcitosis de IgG y albúmina sérica

FcRn prolonga la vida media de IgG y albúmina sérica al reducir la degradación lisosomal de estas proteínas en células endoteliales [ 25 ] y células derivadas de la médula ósea. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] La tasa de eliminación de IgG y albúmina es anormalmente corta en ratones que carecen de FcRn funcional. [ 13 ] [ 14 ] IgG, albúmina sérica y otras proteínas séricas se internalizan continuamente en las células a través de pinocitosis . Generalmente, las proteínas séricas internalizadas se transportan desde los endosomas tempranos a los lisosomas , donde se degradan. Después de entrar en las células, las dos proteínas séricas más abundantes, IgG y albúmina sérica, se unen a FcRn en el pH ligeramente ácido (<6,5) dentro de los endosomas tempranos (de clasificación), se clasifican y se reciclan a la superficie celular donde se liberan en el pH neutro (>7,0) del medio extracelular. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] De esta manera, la IgG y la albúmina sérica se rescatan para evitar la degradación lisosomal. [ 29 ] [ 30 ] [ 32 ] Este mecanismo celular proporciona una explicación para las vidas medias in vivo prolongadas de la IgG y la albúmina sérica [ 16 ] [ 17 ] [ 29 ] y el transporte de estos ligandos a través de las barreras celulares. [ 12 ] [ 20 ] [ 33 ] Además, para los tipos de células bañadas en un ambiente ácido como el lumen intestinal ligeramente ácido , el FcRn de la superficie celular puede unirse a la IgG, transportar el ligando unido a través de las células epiteliales intestinales seguido de la liberación al pH casi neutro en la superficie basolateral. [ 10 ] [ 11 ] [ 20 ]

Funciones fisiológicas en órganos y tejidos

El FcRn se expresa en leucocitos presentadores de antígenos, como las células dendríticas, y también en neutrófilos para ayudar a eliminar bacterias opsonizadas. [ 18 ] En los riñones, el FcRn se expresa en células epiteliales llamadas podocitos para evitar que la IgG y la albúmina obstruyan la barrera de filtración glomerular. [ 34 ] [ 35 ] Los estudios actuales están investigando el FcRn en el hígado porque hay concentraciones relativamente bajas tanto de IgG como de albúmina en la bilis hepática a pesar de las altas concentraciones en la sangre. [ 36 ] [ 37 ] Los estudios también han demostrado que la transcitosis mediada por FcRn está involucrada en el tráfico del virus VIH-1 a través del epitelio del tracto genital. [ 38 ]

Papel en la enfermedad

Enfermedad autoinmune

Múltiples trastornos autoinmunes son causados ​​por la unión de IgG a autoantígenos. Dado que el FcRn prolonga la vida media de la IgG en la circulación, también puede conferir vidas medias prolongadas a estos anticuerpos patógenos y promover enfermedades autoinmunes. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]

Enfermedad neurológica

El FcRn se expresa en la barrera hematoencefálica (BHE), donde ayuda a regular el movimiento de anticuerpos IgG entre el cerebro y la circulación periférica. Aunque la IgG puede entrar al cerebro por difusión pasiva en pequeñas cantidades, la función principal del FcRn es transportar la IgG fuera del SNC, contribuyendo a la vigilancia inmunitaria y a la eliminación de la IgG del parénquima cerebral. Esta actividad de eflujo tiene implicaciones para las afecciones neuroinflamatorias y neurodegenerativas, donde la acumulación de IgG patógena en el SNC puede verse exacerbada por una función deficiente del FcRn. Además, se está explorando el FcRn como vía para la administración de fármacos basados ​​en anticuerpos al cerebro, utilizando dominios Fc modificados para activar la transcitosis mediada por FcRn a través de la BHE. [ 42 ]

Cáncer

El FcRn puede influir en el microambiente tumoral modulando el destino de la IgG y los inmunocomplejos, que desempeñan un papel en la inmunidad tumoral y la evasión inmunitaria. El FcRn se expresa en ciertas células asociadas al tumor, incluyendo macrófagos infiltrantes y células dendríticas, donde ayuda a procesar los antígenos unidos a la IgG para su presentación y eliminación. Se ha observado una expresión alterada de FcRn en algunos cánceres, la cual puede correlacionarse con la evasión inmunitaria o la resistencia terapéutica, especialmente en tumores tratados con anticuerpos monoclonales. Además, el reciclaje mediado por FcRn puede afectar la persistencia local de los anticuerpos terapéuticos en los tejidos tumorales, lo que podría repercutir en su eficacia. [ 43 ]

Aplicaciones terapéuticas

Prolongación de la vida media de las proteínas terapéuticas

La identificación de FcRn como regulador central de los niveles de IgG [ 13 ] condujo a la ingeniería de interacciones IgG-FcRn para aumentar la persistencia in vivo de IgG. [ 15 ] [ 44 ] Por ejemplo, el anticuerpo específico del complemento C5 de vida media extendida, Ultomiris (ravulizumab), ha sido aprobado para el tratamiento de la autoinmunidad [ 45 ] y un cóctel de anticuerpos de vida media extendida (Evusheld) con mutaciones 'YTE' [ 46 ] se utiliza para la profilaxis del SARS-CoV2. [ 47 ] La ingeniería de interacciones albúmina-FcRn también ha generado variantes de albúmina con vidas medias in vivo aumentadas. [ 48 ] También se ha demostrado que la conjugación de algunos fármacos a la región Fc de IgG o albúmina sérica para generar proteínas de fusión aumenta significativamente su vida media. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

Existen varios fármacos en el mercado que tienen porciones Fc fusionadas a las proteínas efectoras para aumentar sus vidas medias mediante el reciclaje mediado por FcRn. Estos incluyen: Amevive ( alefacept ), Arcalyst ( rilonacept ), Enbrel ( etanercept ), Nplate ( romiplostim ), Orencia ( abatacept ) y Nulojix ( belatacept ). [ 51 ] Enbrel ( etanercept ) fue el primer receptor soluble unido a Fc de IgG terapéutico exitoso y actúa uniéndose y neutralizando la citocina proinflamatoria TNF-α. [ 51 ] [ 52 ]

Proteínas de fusión Fc y aplicaciones no autoinmunes

Más allá de las enfermedades autoinmunes, la biología del FcRn se ha aprovechado en otras áreas terapéuticas mediante el uso de proteínas de fusión Fc para prolongar la vida media a través del reciclaje mediado por FcRn. En oncología, los formatos de fusión Fc se utilizan para mejorar la farmacocinética de los agentes inmunomoduladores y los fármacos biológicos dirigidos a tumores. Por ejemplo, el aflibercept (VEGF-Trap), una proteína de fusión Fc que se une al VEGF, se utiliza en oncología y oftalmología. En la terapia de reemplazo enzimático (TRE), la fusión Fc se ha aplicado para prolongar los niveles circulantes de enzimas recombinantes; un ejemplo es la elosulfasa alfa-Fc, investigada para el tratamiento de la mucopolisacaridosis IVA. Estos enfoques aprovechan la vía de reciclaje del FcRn para mejorar la durabilidad terapéutica y reducir la frecuencia de dosificación. [ 53 ]

Tratamiento terapéutico dirigido en enfermedades autoinmunes

Las terapias buscan interrumpir la interacción IgG-FcRn para aumentar la eliminación de autoanticuerpos IgG causantes de enfermedades del cuerpo. [ 44 ] Una de estas terapias es la infusión de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) para saturar la capacidad de reciclaje de IgG del FcRn y reducir proporcionalmente los niveles de unión de autoanticuerpos IgG causantes de enfermedades al FcRn, aumentando así la eliminación de autoanticuerpos IgG causantes de enfermedades. [ 40 ] [ 54 ] [ 55 ] Enfoques más recientes implican la estrategia de bloquear la unión de IgG al FcRn mediante la administración de anticuerpos que se unen con alta afinidad a este receptor a través de su región Fc [ 56 ] [ 41 ] [ 57 ] o regiones variables. [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] Estos fragmentos Fc o anticuerpos diseñados se están utilizando en ensayos clínicos como tratamientos para enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos, como la trombocitopenia inmune primaria y las enfermedades ampollosas de la piel (pénfigo), [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] y el inhibidor basado en Fc, efgartigimod, basado en la tecnología 'Abdeg' [ 56 ] fue aprobado recientemente (como 'Vyvgart') para el tratamiento de la miastenia gravis generalizada en diciembre de 2021. [ 65 ]

Análisis matemático del mecanismo FcRn

La unión, recuperación y reciclaje de anticuerpos por el receptor FcRn es una parte importante de la modelización de la farmacocinética de anticuerpos. De hecho, además de la disposición de fármacos mediada por el objetivo (TMDD), es uno de los factores más importantes que median la eliminación (inespecífica) de anticuerpos. Este mecanismo constituye la base de la mayoría de los modelos farmacocinéticos basados ​​en la fisiología (PBPK) de anticuerpos; véanse, por ejemplo, Garg y Balthasar (2007), Shah y Betts (2012), Niederal et al. (2018), Glassman y Balthasar (2019), de Witte et al. (2023) y De Sutter et al. (2024).

Algunos de los primeros pasos para comprender y obtener información matemática sobre el mecanismo FcRn fueron dados por Patsatzis et al. (2022), utilizando el enfoque de perturbación singular computacional (CSP) para analizar un modelo mínimo de FcRn. Este trabajo preliminar fue ampliado y profundizado por Katai et al. (2024) utilizando el método de expansiones asintóticas coincidentes. Este último trabajo constituyó un análisis asintótico del mecanismo en el límite de alta afinidad de unión, es decir, donde se asumió que la unión era un orden de magnitud más rápida que todos los demás procesos. Esto dio como resultado un marco de escalamiento de tres niveles para dosis no saturantes, con la unión en la escala de tiempo más rápida (típicamente en segundos o minutos), todos los demás procesos celulares en una escala de tiempo intermedia (horas) y una escala de tiempo de eliminación "efectiva" larga (días, semanas). La escala de tiempo de eliminación larga emergente aparece porque no solo la escala de tiempo de degradación intrínseca es un orden de magnitud más larga que la de unión, sino también porque la concentración de anticuerpos endosomales es baja debido a la alta afinidad de unión. En particular, el análisis muestra que la depuración en la fase terminal es inherentemente no lineal, con depuración,CL{\displaystyle {\text{CL}}}, comportándose de acuerdo con

CL∼sVmiVpagsVmi+VpagkgradoskenF0(CLarribaVmi+kapagado)F0F0−sdopagIgG.{\displaystyle {\text{CL}}\sim {\frac {sV_{e}V_{p}}{sV_{e}+V_{p}}}{\frac {k_{\text{deg}}}{k_{\text{on}}F_{0}}}\left({\frac {{\text{CL}}_{\text{up}}}{V_{e}}}+k_{\text{off}}\right){\frac {F_{0}}{F_{0}-sC_{p}^{\text{IgG}}}}.}

En la expresión anterior,Vmi{\displaystyle V_{e}}yVpag{\displaystyle V_{p}}son los volúmenes de los compartimentos endosomales y plasmáticos;CLarriba{\displaystyle {\text{CL}}_{\text{up}}}ys{\displaystyle s}determinar las tasas de captación pinocítica y de reciclaje de FcRn;kgrados{\displaystyle k_{\text{deg}}}es la constante de velocidad de degradación endosomal;ken{\displaystyle k_{\text{on}}},kapagado{\displaystyle k_{\text{off}}}yF0{\displaystyle F_{0}}son las constantes de velocidad de asociación y disociación, y la concentración basal de FcRn libre, respectivamente; finalmente,dopagIgG{\displaystyle C_{p}^{\text{IgG}}}es la concentración de IgG en el compartimento plasmático. Debido a los altos niveles de expresión de FcRn que se suelen notificar (véase Fan et al., 2019) y que se utilizan en los modelos PBPK, la expresión para la depuración es esencialmente constante para las dosis terapéuticas típicas.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000104870 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000003420 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 Story CM, Mikulska JE, Simister NE (diciembre de 1994). "Un receptor Fc similar al complejo mayor de histocompatibilidad de clase I clonado de placenta humana: posible papel en la transferencia de inmunoglobulina G de la madre al feto" . The Journal of Experimental Medicine . 180 (6): 2377– 2381. doi : 10.1084/jem.180.6.2377 . PMC 2191771. PMID 7964511 .  
  6. ↑ Kandil E, Egashira M, Miyoshi O, Niikawa N, Ishibashi T, Kasahara M, et al. (julio de 1996). "El gen humano que codifica la cadena pesada del receptor Fc tipo clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (FCGRT) se localiza en 19q13.3". Cytogenetics and Cell Genetics . 73 ( 1–2 ): 97–98 . doi : 10.1159/000134316 . PMID 8646894 .  
  7. ↑ "Entrez Gene: FCGRT Fragmento Fc de IgG, receptor, transportador, alfa" .
  8. ↑ Simister NE, Mostov KE (1989). "Clonación y expresión del receptor Fc intestinal de rata neonatal, un homólogo del antígeno de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad". Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology . 54 (Pt 1): 571– 580. doi : 10.1101/sqb.1989.054.01.068 . PMID 2534798 . 
  9. ↑ Kuo TT, Aveson VG (2011-01-01). " Receptor Fc neonatal y terapias basadas en IgG" . mAbs . 3 (5): 422– 430. doi : 10.4161/mabs.3.5.16983 . PMC 3225846. PMID 22048693 .  
  10. 1 2 3 Rodewald R, Kraehenbuhl JP (julio de 1984). "Transporte de IgG mediado por receptores" . The Journal of Cell Biology . 99 (1 Pt 2): 159s– 164s . doi : 10.1083/jcb.99.1.159s . PMC 2275593. PMID 6235233 .  
  11. 1 2 3 Simister NE, Rees AR (julio de 1985). "Aislamiento y caracterización de un receptor Fc del intestino delgado de rata neonatal". European Journal of Immunology . 15 (7): 733– 738. doi : 10.1002/eji.1830150718 . PMID 2988974. S2CID 42396197 .  
  12. 1 2 Firan M, Bawdon R, Radu C, Ober RJ, Eaken D, Antohe F, et al. (agosto de 2001). "El receptor relacionado con la clase I del MHC, FcRn, desempeña un papel esencial en la transferencia maternofetal de gammaglobulina en humanos" . International Immunology . 13 (8): 993– 1002. doi : 10.1093/intimm/13.8.993 . PMID 11470769 .  
  13. 1 2 3 Ghetie V, Hubbard JG, Kim JK, Tsen MF, Lee Y, Ward ES (marzo de 1996). " Vidas medias séricas anormalmente cortas de IgG en ratones deficientes en beta 2-microglobulina" . European Journal of Immunology . 26 (3): 690– 696. doi : 10.1002/eji.1830260327 . PMID 8605939. S2CID 85730132 .  
  14. 1 2 3 Chaudhury C, Mehnaz S, Robinson JM, Hayton WL, Pearl DK, Roopenian DC, et al. (febrero de 2003). "El receptor Fc relacionado con el complejo mayor de histocompatibilidad para IgG (FcRn) se une a la albúmina y prolonga su vida útil" . The Journal of Experimental Medicine . 197 (3): 315– 322. doi : 10.1084/jem.20021829 . PMC 2193842. PMID 12566415 .   
  15. 1 2 Ghetie V, Popov S, Borvak J, Radu C, Matesoi D, Medesan C, et al. (julio de 1997). "Aumento de la persistencia sérica de un fragmento de IgG mediante mutagénesis aleatoria". Nature Biotechnology . 15 (7): 637– 640. doi : 10.1038/nbt0797-637 . PMID 9219265 . S2CID 39836528 .   
  16. 1 2 Roopenian DC, Akilesh S (septiembre de 2007). " FcRn: el receptor neonatal Fc alcanza la madurez". Nature Reviews. Immunology . 7 (9): 715– 725. doi : 10.1038/nri2155 . PMID 17703228. S2CID 6980400 .  
  17. 1 2 Ward ES, Ober RJ (2009). Capítulo 4: Multitarea mediante la explotación de las funciones de transporte intracelular: las múltiples facetas del FcRn . Advances in Immunology. Vol. 103. pp. 77–115 . doi : 10.1016/S0065-2776(09)03004-1 . ISBN   978-0-12-374832-4. PMC 4485553 . PMID 19755184 .  
  18. 1 2 Kuo TT, Baker K, Yoshida M, Qiao SW, Aveson VG, Lencer WI, et al. (noviembre de 2010). "Receptor Fc neonatal: de la inmunidad a la terapéutica" . Journal of Clinical Immunology . 30 (6): 777– 789. doi : 10.1007/ s10875-010-9468-4 . PMC 2970823. PMID 20886282 .   
  19. ↑ Andersen JT, Dee Qian J, Sandlie I (noviembre de 2006). "El residuo conservado de histidina 166 de la cadena pesada del receptor Fc neonatal humano es fundamental para la unión dependiente del pH a la albúmina". European Journal of Immunology . 36 (11): 3044– 3051. doi : 10.1002/ eji.200636556 . PMID 17048273. S2CID 22024929 .  
  20. 1 2 3 Dickinson BL, Badizadegan K, Wu Z, Ahouse JC, Zhu X, Simister NE, et al. (octubre de 1999). " Transporte bidireccional de IgG dependiente de FcRn en una línea celular epitelial intestinal humana polarizada" . The Journal of Clinical Investigation . 104 (7): 903– 911. doi : 10.1172/JCI6968 . PMC 408555. PMID 10510331 .   
  21. ↑ Kim JK, Tsen MF, Ghetie V, Ward ES (octubre de 1994). "Localización del sitio de la molécula de IgG1 murina que participa en la unión al receptor Fc intestinal murino". European Journal of Immunology . 24 (10): 2429– 2434. doi : 10.1002/eji.1830241025 . PMID 7925571. S2CID 43499403 .  
  22. ↑ Martin WL, West AP, Gan L, Bjorkman PJ (abril de 2001). "Estructura cristalina a 2,8 Å de un complejo FcRn/heterodimérico Fc: mecanismo de unión dependiente del pH" . Molecular Cell . 7 (4): 867–877 . doi : 10.1016/s1097-2765(01)00230-1 . PMID 11336709 . 
  23. ↑ Bird L (enero de 2007). "Osteopontina: papel en las recaídas de EM". Nature Reviews Immunology . 7 (1): 7. doi : 10.1038/nri2004 . ISSN 1474-1741 . 
  24. ↑ Roopenian DC, Akilesh S (septiembre de 2007). "FcRn: el receptor Fc neonatal alcanza la madurez". Nature Reviews. Immunology . 7 (9): 715– 725. doi : 10.1038/nri2155 . PMID 17703228 . 
  25. ↑ Ward ES, Zhou J, Ghetie V, Ober RJ (febrero de 2003). "Evidencia que respalda el mecanismo celular involucrado en la homeostasis de la IgG sérica en humanos" . International Immunology . 15 (2): 187– 195. doi : 10.1093/intimm/dxg018 . PMID 12578848 . 
  26. ↑ Akilesh S, Christianson GJ, Roopenian DC, Shaw AS (octubre de 2007). "La expresión neonatal de FcR en células derivadas de la médula ósea protege la IgG sérica del catabolismo" . Journal of Immunology . 179 (7): 4580– 4588. doi : 10.4049/jimmunol.179.7.4580 . PMID 17878355 . 
  27. ↑ Qiao SW, Kobayashi K, Johansen FE, Sollid LM, Andersen JT, Milford E, et al. (julio de 2008). "Dependencia de la presentación de antígeno mediada por anticuerpos en FcRn" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (27): 9337– 9342. Bibcode : 2008PNAS..105.9337Q . doi : 10.1073/pnas.0801717105 . PMC 2453734. PMID 18599440 .   
  28. ↑ Montoyo HP, Vaccaro C, Hafner M, Ober RJ, Mueller W, Ward ES (febrero de 2009). "La eliminación condicional del receptor FcRn relacionado con la clase I del MHC revela los sitios de homeostasis de IgG en ratones" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (8): 2788– 2793. Bibcode : 2009PNAS..106.2788M . doi : 10.1073/pnas.0810796106 . PMC 2650344. PMID 19188594 .  
  29. 1 2 3 Ober RJ, Martinez C, Vaccaro C, Zhou J, Ward ES (febrero de 2004). "Visualización del sitio y la dinámica del rescate de IgG por el receptor relacionado con la clase I del MHC, FcRn" . Journal of Immunology . 172 (4): 2021– 2029. doi : 10.4049/jimmunol.172.4.2021 . PMID 14764666. S2CID 30526875 .  
  30. 1 2 Ober RJ, Martinez C, Lai X, Zhou J, Ward ES (julio de 2004). "Exocitosis de IgG mediada por el receptor FcRn: un análisis a nivel de molécula única" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (30): 11076– 11081. Bibcode : 2004PNAS..10111076O . doi : 10.1073/pnas.0402970101 . PMC 503743. PMID 15258288 .  
  31. ↑ Prabhat P, Gan Z, Chao J, Ram S, Vaccaro C, Gibbons S, et al. (abril de 2007). "Elucidación de las vías de reciclaje intracelular que conducen a la exocitosis del receptor Fc, FcRn, mediante microscopía de plano multifocal" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (14): 5889– 5894. Bibcode : 2007PNAS..104.5889P . doi : 10.1073/pnas.0700337104 . PMC 1851587. PMID 17384151 .   
  32. ↑ Larsen MT, Rawsthorne H, Schelde KK, Dagnæs-Hansen F, Cameron J, Howard KA (octubre de 2018). "Extensión de la vida media in vivo impulsada por el reciclaje celular mediante fusiones de albúmina recombinante ajustadas para la interacción con el receptor Fc neonatal (FcRn)". Journal of Controlled Release . 287 : 132–141 . doi : 10.1016/j.jconrel.2018.07.023 . PMID 30016735. S2CID 51677989 .  
  33. ↑ Spiekermann GM, Finn PW, Ward ES, Dumont J, Dickinson BL, Blumberg RS, et al. (agosto de 2002). "Transporte de inmunoglobulina G mediado por receptores a través de barreras mucosas en la vida adulta: expresión funcional de FcRn en el pulmón de mamíferos" . The Journal of Experimental Medicine . 196 (3): 303– 310. doi : 10.1084/jem.20020400 . PMC 2193935. PMID 12163559 .   
  34. ↑ Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB, et al. (enero de 2008). "Los podocitos utilizan FcRn para eliminar la IgG de la membrana basal glomerular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (3): 967– 972. doi : 10.1073/pnas.0711515105 . PMC 2242706. PMID 18198272 .   
  35. ↑ Bern M, Sand KM, Nilsen J, Sandlie I, Andersen JT (agosto de 2015). "El papel de los receptores de albúmina en la regulación de la homeostasis de la albúmina: implicaciones para la administración de fármacos". Journal of Controlled Release . 211 : 144–162 . doi : 10.1016/j.jconrel.2015.06.006 . PMID 26055641. S2CID 205878058 .  
  36. ↑ Sand KM, Bern M, Nilsen J, Noordzij HT, Sandlie I, Andersen JT (26 de enero de 2015). " Desentrañando la interacción entre FcRn y albúmina: oportunidades para el diseño de terapias basadas en albúmina" . Frontiers in Immunology . 5 : 682. doi : 10.3389/fimmu.2014.00682 . PMC 4306297. PMID 25674083 .  
  37. ↑ Pyzik M, Rath T, Kuo TT, Win S, Baker K, Hubbard JJ, et al. (abril de 2017). "El FcRn hepático regula la homeostasis de la albúmina y la susceptibilidad a la lesión hepática" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (14): E2862– E2871. Bibcode : 2017PNAS..114E2862P . doi : 10.1073/pnas.1618291114 . PMC 5389309. PMID 28330995 .   
  38. ↑ Gupta S, Gach JS, Becerra JC, Phan TB, Pudney J, Moldoveanu Z, et al. (2013-11-01). " El receptor neonatal Fc (FcRn) mejora la transcitosis del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) a través de las células epiteliales" . PLoS Pathogens . 9 (11) e1003776. doi : 10.1371/journal.ppat.1003776 . PMC 3836734. PMID 24278022 .   
  39. ↑ Akilesh S, Petkova S, Sproule TJ, Shaffer DJ, Christianson GJ, Roopenian D (mayo de 2004). "El receptor Fc similar al MHC de clase I promueve la enfermedad autoinmune mediada humoralmente" . The Journal of Clinical Investigation . 113 (9): 1328– 1333. doi : 10.1172/JCI18838 . PMC 398424. PMID 15124024 .  
  40. 1 2 Hansen RJ, Balthasar JP (junio de 2003). "Modelado farmacocinético/farmacodinámico de los efectos de la inmunoglobulina intravenosa sobre la disposición de anticuerpos antiplaquetarios en un modelo de rata de trombocitopenia inmune". Journal of Pharmaceutical Sciences . 92 (6): 1206– 1215. Bibcode : 2003JPhmS..92.1206H . doi : 10.1002/jps.10364 . PMID 12761810 . 
  41. 1 2 Patel DA, Puig-Canto A, Challa DK, Perez Montoyo H, Ober RJ, Ward ES (julio de 2011). "El bloqueo del receptor Fc neonatal mediante ingeniería de Fc mejora la artritis en un modelo murino" . Journal of Immunology . 187 (2): 1015– 1022. doi : 10.4049/jimmunol.1003780 . PMC 3157913. PMID 21690327 .  
  42. ↑ Banks ML, Negus SS (febrero de 2017). " Perspectivas de los modelos de elección preclínica sobre el tratamiento de la adicción a las drogas" . Trends in Pharmacological Sciences . 38 (2): 181– 194. doi : 10.1016/j.tips.2016.11.002 . PMC 5258826. PMID 27916279 .  
  43. ↑ Kurilshikov A, Wijmenga C, Fu J, Zhernakova A (septiembre de 2017). "Genética del huésped y microbioma intestinal: desafíos y perspectivas". Trends in Immunology . 38 (9): 633– 647. doi : 10.1016/j.it.2017.06.003 . hdl : 11370/9ebdb9c1-df40-4012-911e-8d3c81d766cc . PMID 28669638 . 
  44. 1 2 Ward ES, Ober RJ (octubre de 2018). "Dirigiendo FcRn para generar terapias basadas en anticuerpos" . Trends in Pharmacological Sciences . 39 (10): 892– 904. doi : 10.1016/j.tips.2018.07.007 . PMC 6169532. PMID 30143244 .  
  45. ↑ «Ultomiris® (ravulizumab-cwvz) | Alexion» . Consultado el 3 de octubre de 2021 .
  46. ↑ Dall'Acqua WF, Woods RM, Ward ES, Palaszynski SR, Patel NK, Brewah YA, et al. (noviembre de 2002). " Aumento de la afinidad de una IgG1 humana por el receptor Fc neonatal: consecuencias biológicas" . Journal of Immunology . 169 (9): 5171– 5180. doi : 10.4049/jimmunol.169.9.5171 . PMID 12391234. S2CID 29398244 .   
  47. ↑ «Actualización sobre el coronavirus (COVID-19): la FDA autoriza nuevos anticuerpos monoclonales de acción prolongada para la prevención de la COVID-19 antes de la exposición en ciertas personas» . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 8 de diciembre de 2021. Archivado del original el 8 de diciembre de 2021.
  48. ↑ Andersen JT, Dalhus B, Viuff D, Ravn BT, Gunnarsen KS, Plumridge A, et al. (mayo de 2014). "Extensión de la vida media sérica de la albúmina mediante la ingeniería de la unión al receptor neonatal Fc (FcRn)" . The Journal of Biological Chemistry . 289 (19): 13492– 13502. doi : 10.1074/jbc.M114.549832 . PMC 4036356. PMID 24652290 .   
  49. ↑ Lee TY, Tjin Tham Sjin RM, Movahedi S, Ahmed B, Pravda EA, Lo KM, et al. (marzo de 2008). "La unión del dominio Fc del anticuerpo a la endostatina mejora significativamente la vida media y la eficacia de la endostatina" . Clinical Cancer Research . 14 (5): 1487– 1493. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1530 . PMID 18316573 .  
  50. ↑ Poznansky MJ, Halford J, Taylor D (octubre de 1988). "Conjugados de hormona del crecimiento-albúmina. Toxicidad renal reducida y aclaramiento plasmático alterado" . FEBS Letters . 239 (1): 18– 22. Bibcode : 1988FEBSL.239...18P . doi : 10.1016/0014-5793(88)80537-4 . PMID 3181423. S2CID 38592689 .  
  51. 1 2 3 Strohl WR (agosto de 2015). "Proteínas de fusión para la extensión de la vida media de productos biológicos como estrategia para crear biofármacos mejorados" . BioDrugs . 29 (4): 215– 239. doi : 10.1007/s40259-015-0133-6 . PMC 4562006. PMID 26177629 .  
  52. ↑ Goldenberg MM (enero de 1999). "Etanercept, un fármaco novedoso para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa grave" . Clinical Therapeutics . 21 (1): 75–87 , discusión 1–2. doi : 10.1016/S0149-2918(00)88269-7 . PMID 10090426 . 
  53. ^ Okada A, Sano K, Nagata K, Yasumasu S, Ohtsuka J, Yamamura A, et al. (octubre de 2010). "Estructura cristalina de la enzima 1 para eclosionar del pez cebra del pez cebra Danio rerio". Revista de biología molecular . 402 (5): 865– 878. doi : 10.1016/j.jmb.2010.08.023 . PMID 20727360 .  
  54. ↑ Sockolosky JT, Szoka FC (agosto de 2015). "El receptor neonatal Fc, FcRn, como objetivo para la administración de fármacos y la terapia" . Advanced Drug Delivery Reviews . Colección del editor 2015. 91 : 109–124 . doi : 10.1016/j.addr.2015.02.005 . PMC 4544678. PMID 25703189 .  
  55. ↑ Nimmerjahn F, Ravetch JV (1 de enero de 2008). "Acciones antiinflamatorias de la inmunoglobulina intravenosa". Annual Review of Immunology . 26 (1): 513– 533. doi : 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090232 . PMID 18370923 . 
  56. 1 2 Vaccaro C, Zhou J, Ober RJ, Ward ES (octubre de 2005). "Ingeniería de la región Fc de la inmunoglobulina G para modular los niveles de anticuerpos in vivo". Nature Biotechnology . 23 (10): 1283– 1288. doi : 10.1038/nbt1143 . PMID 16186811 . S2CID 13526188 .  
  57. ↑ Ulrichts P, Guglietta A, Dreier T, van Bragt T, Hanssens V, Hofman E, et al. (octubre de 2018). " El antagonista del receptor Fc neonatal efgartigimod reduce de forma segura y sostenible las IgG en humanos" . The Journal of Clinical Investigation . 128 (10): 4372– 4386. doi : 10.1172/JCI97911 . PMC 6159959. PMID 30040076 .   
  58. ↑ Nixon AE, Chen J, Sexton DJ, Muruganandam A, Bitonti AJ, Dumont J, et al. (2015). "Los inhibidores de anticuerpos monoclonales totalmente humanos del receptor fc neonatal reducen la IgG circulante en primates no humanos" . Frontiers in Immunology . 6 : 176. doi : 10.3389/fimmu.2015.00176 . PMC 4407741. PMID 25954273 .   
  59. ↑ Kiessling P, Lledo-Garcia R, Watanabe S, Langdon G, Tran D, Bari M, et al. (noviembre de 2017). " El inhibidor de FcRn rozanolixizumab reduce la concentración de IgG en suero humano: un estudio aleatorizado de fase 1" . Science Translational Medicine . 9 (414) eaan1208. doi : 10.1126/scitranslmed.aan1208 . PMID 29093180. S2CID 206694327 .   
  60. ↑ Blumberg LJ, Humphries JE, Jones SD, Pearce LB, Holgate R, Hearn A, et al. (diciembre de 2019). "El bloqueo de FcRn en humanos reduce los niveles circulantes de IgG e inhibe las respuestas inmunitarias mediadas por complejos inmunes de IgG" . Science Advances . 5 (12) eaax9586. Bibcode : 2019SciA....5.9586B . doi : 10.1126/sciadv.aax9586 . PMC 6920022. PMID 31897428 .   
  61. ↑ Newland AC, Sánchez-González B, Rejtő L, Egyed M, Romanyuk N, Godar M, et al. (febrero de 2020). " Estudio de fase 2 de efgartigimod, un nuevo antagonista de FcRn, en pacientes adultos con trombocitopenia inmune primaria" . American Journal of Hematology . 95 (2): 178– 187. doi : 10.1002/ajh.25680 . PMC 7004056. PMID 31821591 .   
  62. ↑ Robak T, Kaźmierczak M, Jarque I, Musteata V, Treliński J, Cooper N, et al. (septiembre de 2020). "Estudio de fase 2 de dosis múltiples de un inhibidor de FcRn, rozanolixizumab, en pacientes con trombocitopenia inmune primaria" . Blood Advances . 4 (17): 4136– 4146. doi : 10.1182/bloodadvances.2020002003 . PMC 7479959. PMID 32886753 .   
  63. ↑ Werth VP, Culton DA, Concha JS, Graydon JS, Blumberg LJ, Okawa J, et al. (diciembre de 2021). "Seguridad, tolerabilidad y actividad de ALXN1830 dirigida al receptor neonatal Fc en el pénfigo crónico" . The Journal of Investigative Dermatology . 141 (12): 2858–2865.e4. doi : 10.1016/j.jid.2021.04.031 . PMID 34126109. S2CID 235439165 .   
  64. ↑ Goebeler M, Bata-Csörgő Z, De Simone C, Didona B, Remenyik E, Reznichenko N, et al. (octubre de 2021). "Tratamiento del pénfigo vulgar y foliáceo con efgartigimod, un inhibidor neonatal del receptor Fc: un ensayo de viabilidad multicéntrico, abierto, de fase II" . The British Journal of Dermatology . 186 (3): 429– 439. doi : 10.1111/bjd.20782 . hdl : 2437/328911 . PMID 34608631. S2CID 238355823 .   
  65. ↑ "argenx anuncia la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) de VYVGART™ (efgartigimod alfa-fcab) para la miastenia gravis generalizada" . Argenx . 17 de diciembre de 2021.

Lecturas adicionales

  • Dürrbaum-Landmann I, Kaltenhäuser E, Flad HD, Ernst M (abril de 1994). "La proteína de la envoltura del VIH-1 gp120 afecta el fenotipo y la función de los monocitos in vitro". Revista de biología de leucocitos . 55 (4): 545– 551. doi : 10.1002/jlb.55.4.545 . PMID 8145026 . S2CID 44412688 .  
  • Leach JL, Sedmak DD, Osborne JM, Rahill B, Lairmore MD, Anderson CL (octubre de 1996). "Aislamiento del transportador de IgG, FcRn, de la placenta humana y su localización en el sincitiotrofoblasto: implicaciones para el transporte de anticuerpos materno-fetales". Journal of Immunology . 157 (8): 3317– 3322. doi : 10.4049/jimmunol.157.8.3317 . PMID 8871627. S2CID 10701519 .  
  • Kivelä J, Parkkila S, Waheed A, Parkkila AK, Sly WS, Rajaniemi H (diciembre de 1997). "Isoenzima secretora de anhidrasa carbónica (CA VI) en suero humano" . Química Clínica . 43 (12): 2318–2322 . doi : 10.1093/clinchem/43.12.2318 . PMID 9439449 . 
  • Vaughn DE, Bjorkman PJ (enero de 1998). "Base estructural de la unión de anticuerpos dependiente del pH por el receptor Fc neonatal" . Structure . 6 (1): 63–73 . doi : 10.1016/S0969-2126(98)00008-2 . PMID 9493268 . 
  • West AP, Bjorkman PJ (agosto de 2000). "Estructura cristalina y propiedades de unión de la inmunoglobulina G del receptor Fc relacionado con el complejo mayor de histocompatibilidad humano". Biochemistry . 39 (32): 9698–9708 . doi : 10.1021/bi000749m . PMID 10933786 . 
  • Mikulska JE, Pablo L, Canel J, Simister NE (agosto de 2000). "Clonación y análisis del gen que codifica el receptor Fc neonatal humano". European Journal of Immunogenetics . 27 (4): 231– 240. doi : 10.1046/j.1365-2370.2000.00225.x . PMID 10998088 . 
  • Zhu X, Meng G, Dickinson BL, Li X, Mizoguchi E, Miao L, et  al. (marzo de 2001). " El receptor neonatal Fc relacionado con MHC clase I para IgG se expresa funcionalmente en monocitos, macrófagos intestinales y células dendríticas" . Journal of Immunology . 166 (5): 3266– 3276. doi : 10.4049/jimmunol.166.5.3266 . PMC 2827247. PMID 11207281 .  
  • Ober RJ, Radu CG, Ghetie V, Ward ES (diciembre de 2001). "Diferencias en la promiscuidad de las interacciones anticuerpo-FcRn entre especies: implicaciones para los anticuerpos terapéuticos" . International Immunology . 13 (12): 1551– 1559. doi : 10.1093/intimm/13.12.1551 . PMID 11717196 . 
  • Praetor A, Hunziker W (junio de 2002). "La beta(2)-microglobulina es importante para la expresión en la superficie celular y la unión de IgG dependiente del pH al FcRn humano" . Journal of Cell Science . 115 (Pt 11): 2389–2397 . doi : 10.1242/jcs.115.11.2389 . PMID 12006623 . 
  • Claypool SM, Dickinson BL, Yoshida M, Lencer WI, Blumberg RS (agosto de 2002). "La reconstitución funcional del FcRn humano en células renales caninas Madin-Darby requiere la coexpresión de beta 2-microglobulina humana" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (31): 28038– 28050. doi : 10.1074/jbc.M202367200 . PMC 2825174. PMID 12023961 .  
  • Praetor A, Jones RM, Wong WL, Hunziker W (agosto de 2002). "El FcRn humano anclado a la membrana puede oligomerizarse en ausencia de IgG". Journal of Molecular Biology . 321 (2): 277– 284. doi : 10.1016/S0022-2836(02)00626-5 . PMID 12144784 . 
  • Shah U, Dickinson BL, Blumberg RS, Simister NE, Lencer WI, Walker WA (febrero de 2003). "Distribución del receptor Fc de IgG, FcRn, en el intestino fetal humano" . Pediatric Research . 53 (2): 295– 301. doi : 10.1203/01.pdr.0000047663.81816.e3 . PMC 2819091. PMID 12538789 .  
  • Chaudhury C, Mehnaz S, Robinson JM, Hayton WL, Pearl DK, Roopenian DC, et  al. (febrero de 2003). " El receptor Fc relacionado con el complejo mayor de histocompatibilidad para IgG (FcRn) se une a la albúmina y prolonga su vida útil" . The Journal of Experimental Medicine . 197 (3): 315– 322. doi : 10.1084/jem.20021829 . PMC 2193842. PMID 12566415 .  
  • Schilling R, Ijaz S, Davidoff M, Lee JY, Locarnini S, Williams R, et  al. (agosto de 2003). "La endocitosis de la inmunoglobulina contra la hepatitis B en los hepatocitos inhibe la secreción del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y los viriones" . Journal of Virology . 77 (16): 8882– 8892. doi : 10.1128/JVI.77.16.8882-8892.2003 . PMC 167249. PMID 12885906 .  
  • Zhou J, Johnson JE, Ghetie V, Ober RJ, Ward ES (septiembre de 2003). "Generación de variantes mutadas de la forma humana del receptor relacionado con la clase I del MHC, FcRn, con mayor afinidad por la inmunoglobulina G de ratón". Journal of Molecular Biology . 332 (4): 901– 913. doi : 10.1016/S0022-2836(03)00952-5 . PMID 12972260 . 
  • Cianga P, Cianga C, Cozma L, Ward ES, Carasevici E (diciembre de 2003). "El receptor Fc relacionado con la clase I del MHC, FcRn, se expresa en las células epiteliales de la glándula mamaria humana". Human Immunology . 64 (12): 1152– 1159. doi : 10.1016/j.humimm.2003.08.025 . PMID 14630397 . 
  • Ober RJ, Martinez C, Vaccaro C, Zhou J, Ward ES (febrero de 2004). "Visualización del sitio y la dinámica del rescate de IgG por el receptor relacionado con la clase I del MHC, FcRn" . Journal of Immunology . 172 (4): 2021– 2029. doi : 10.4049/jimmunol.172.4.2021 . PMID 14764666 . 
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neonatal_fragment_crystallizable_receptor&oldid=1353035354 "