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Nucleoporina

Las nucleoporinas son una familia de proteínas que constituyen los bloques de construcción del complejo del poro nuclear (CPN). [ 1 ] El complejo del poro nuclear es una estruct...

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Las nucleoporinas son una familia de proteínas que constituyen los bloques de construcción del complejo del poro nuclear (CPN). [ 1 ] El complejo del poro nuclear es una estructura masiva incrustada en la envoltura nuclear en los sitios donde se fusionan las membranas nucleares interna y externa, formando una puerta de entrada que regula el flujo de macromoléculas entre el núcleo celular y el citoplasma . Los poros nucleares permiten el transporte pasivo y facilitado de moléculas a través de la envoltura nuclear. Las nucleoporinas, una familia de alrededor de 30 proteínas, son los componentes principales del complejo del poro nuclear en las células eucariotas . La nucleoporina 62 es el miembro más abundante de esta familia. [ 2 ] Las nucleoporinas pueden transportar moléculas a través de la envoltura nuclear a una velocidad muy alta. Un solo CPN puede transportar 60 000 moléculas de proteína a través de la envoltura nuclear cada minuto. [ 3 ]

Estructura

Las nucleoporinas se agregan para formar un complejo de poro nuclear , un anillo octogonal que atraviesa la envoltura nuclear. El anillo consta de ocho subcomplejos de andamiaje, con dos capas estructurales de recubrimiento similares a COPII que envuelven algunas proteínas que recubren el poro. Desde el citoplasma hasta el nucleoplasma, las tres capas del complejo anular se denominan anillos citoplasmático, de poro interno y nucleoplasmático, respectivamente. Diferentes conjuntos de proteínas se asocian en cada anillo, y algunas proteínas transmembrana anclan el conjunto a la bicapa lipídica. [ 4 ]

En un subcomplejo de andamiaje, tanto el citoplasma como el nucleoplasma forman anillos de complejos Y, un complejo proteico compuesto, entre otros, por NUP133 y NUP107. En cada extremo de cada uno de los ocho andamiajes hay dos complejos Y, sumando un total de 32 complejos por poro. [ 4 ] La relación entre la curvatura de la membrana de un poro nuclear y los complejos Y puede considerarse análoga a la formación por gemación de una vesícula recubierta de COPII. [ 3 ] Las proteínas que recubren el poro interno forman el complejo NUP62. [ 4 ]

En el lado del nucleoplasma, proteínas adicionales asociadas al anillo forman la "cesta nuclear", un complejo capaz de anclar la nucleoporina a la lámina nuclear e incluso a partes específicas del genoma. [ 4 ] El extremo citoplasmático es menos complejo, con ocho filamentos que se proyectan hacia el citoplasma. Estos no parecen tener un papel en la importación nuclear. [ 5 ]

Algunas nucleoporinas contienen repeticiones FG . Nombradas en honor a la fenilalanina y la glicina , las repeticiones FG son pequeños segmentos hidrofóbicos que interrumpen largas secuencias de aminoácidos hidrofílicos . Estas partes flexibles forman segmentos desplegados o desordenados sin una estructura fija. [ 6 ] Forman una masa de cadenas que permiten la difusión de moléculas más pequeñas, pero excluyen las macromoléculas hidrofílicas grandes. Estas macromoléculas solo pueden cruzar un poro nuclear si van acompañadas de una molécula señalizadora que interactúa temporalmente con el segmento de repetición FG de la nucleoporina. Las nucleoporinas FG también contienen una porción globular que sirve de ancla para la unión al complejo del poro nuclear. [ 3 ]

Las nucleoporinas de membrana se asocian tanto al andamiaje como a la membrana nuclear. Algunas de ellas, como GP210 , atraviesan toda la membrana, mientras que otras (como NUP98 ) actúan como clavos, con partes estructurales para el revestimiento y partes que penetran en la membrana. [ 4 ] Anteriormente se pensaba que NUP98 era una nucleoporina FG, hasta que se demostró que la región "FG" en ella tiene un plegamiento de hélice enrollada. [ 4 ]

Se ha demostrado que las nucleoporinas forman diversos subcomplejos entre sí. El más común de estos complejos es el complejo nup62, que es un conjunto compuesto por NUP62 , NUP58, NUP54 y NUP45. [ 7 ] Otro ejemplo de este tipo de complejo es el complejo Y (NUP107-160), compuesto por muchas nucleoporinas diferentes. El complejo NUP107-160 se ha localizado en los cinetocoros y participa en la mitosis . [ 8 ]

Evolución

Muchas nucleoporinas estructurales contienen dominios de proteínas solenoides , dominios que consisten en repeticiones que pueden apilarse como bloques de construcción. Existen dominios de hélice beta con similitudes a las repeticiones WD40 y, más interesante aún, tipos únicos de repeticiones de solenoide alfa (haces de hélices) que forman una clase propia, los elementos coatómeros ancestrales (ACE). Hasta la fecha, se han identificado dos clases de ACE. ACE1 es un dominio de 28 hélices que se encuentra en muchas nucleoproteínas de andamiaje, así como en SEC31 , un componente de COPII. ACE2, que se muestra en el recuadro informativo, se encuentra en Nup157/Nup170 de levadura (Nup155 humano) y Nup133. En ambos casos, los dominios compartidos, como sugieren sus nombres, indican un ancestro común tanto dentro de las nucleoproteínas como entre las nucleoproteínas y los cotámeros. [ 9 ]

Todos los eucariotas vivos comparten muchos componentes importantes del NPC, lo que indica que un complejo completo está presente en su ancestro común. [ 10 ]

Función

Las nucleoporinas median el transporte de macromoléculas entre el núcleo celular y el citoplasma en eucariotas . Ciertos miembros de la familia de las nucleoporinas forman el andamiaje estructural del complejo del poro nuclear . Sin embargo, las nucleoporinas funcionan principalmente interactuando con moléculas de transporte conocidas como carioferinas . [ 11 ] Estas carioferinas interactúan con nucleoporinas que contienen secuencias repetidas de los aminoácidos fenilalanina (F) y glicina (G) (repeticiones FG). [ 12 ] Al hacerlo, las carioferinas pueden transportar su carga a través de la envoltura nuclear. Las nucleoporinas solo son necesarias para el transporte de moléculas hidrofílicas grandes de más de 40 kDa, ya que las moléculas más pequeñas pasan a través de los poros nucleares por difusión pasiva . Las nucleoporinas juegan un papel importante en el transporte de ARNm del núcleo al citoplasma después de la transcripción . [ 13 ] Dependiendo de su función, ciertas nucleoporinas se localizan en el lado citosólico o nucleoplásmico del complejo del poro nuclear. Otras nucleoporinas pueden encontrarse en ambos lados. Recientemente se ha demostrado que las nucleoporinas FG poseen características específicas conservadas evolutivamente codificadas en sus secuencias, las cuales permiten comprender cómo regulan el transporte de moléculas a través del complejo del poro nuclear. [ 14 ] [ 15 ]

Mecanismo de transporte

Las nucleoporinas regulan el transporte de macromoléculas a través de la envoltura nuclear mediante interacciones con las moléculas transportadoras carioferinas . Las carioferinas se unen a su carga e interactúan reversiblemente con las repeticiones FG de las nucleoporinas. Las carioferinas y su carga se transfieren entre las repeticiones FG hasta que se difunden a favor de su gradiente de concentración y a través del complejo del poro nuclear. Las carioferinas pueden funcionar como importinas (transportando proteínas al núcleo) o exportinas (transportando proteínas fuera del núcleo). [ 3 ] La liberación de la carga de las carioferinas está impulsada por Ran , una proteína G. Ran es lo suficientemente pequeña como para difundirse a través de los poros nucleares a favor de su gradiente de concentración sin interactuar con las nucleoporinas. Ran se une a GTP o GDP y tiene la capacidad de cambiar la afinidad de una carioferina por su carga. Dentro del núcleo , RanGTP provoca que una carioferina importina cambie de conformación, permitiendo la liberación de su carga. RanGTP también puede unirse a las carioferinas de la exportina y atravesar el poro nuclear. Una vez que llega al citosol , RanGTP puede hidrolizarse a RanGDP, lo que permite la liberación de la carga de la exportina. [ 16 ]

Patología

Se han relacionado diversas enfermedades con patologías de las nucleoporinas, en particular la diabetes , la cirrosis biliar primaria , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer . Asimismo, se ha demostrado que la sobreexpresión de los genes que codifican diferentes nucleoporinas está relacionada con la formación de tumores cancerosos .

Se ha demostrado que las nucleoporinas son altamente sensibles a los cambios en la concentración de glucosa . Por lo tanto, las personas afectadas por diabetes a menudo presentan una mayor glicosilación de las nucleoporinas, en particular de la nucleoporina 62. [ 2 ]

Las afecciones autoinmunes , como los anticuerpos anti-p62 , que inhiben los complejos p62, están relacionadas con la cirrosis biliar primaria , que destruye los conductos biliares del hígado. [ 7 ]

La disminución en la producción del complejo p62 es común a muchas enfermedades neurodegenerativas . La modificación del promotor p62 por oxidación se correlaciona con la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson , entre otros trastornos neurodegenerativos. [ 17 ]

La expresión aumentada del gen NUP88 , que codifica la nucleoporina 88, se encuentra comúnmente en displasias precancerosas y neoplasias malignas . [ 18 ]

La proteína nucleoporina aladina es un componente del complejo del poro nuclear . Las mutaciones en el gen de la aladina son responsables del síndrome triple A , una enfermedad neuroendocrinológica autosómica recesiva . La aladina mutante causa una falla selectiva en la importación de proteínas nucleares e hipersensibilidad al estrés oxidativo . [ 19 ] La importación de las proteínas de reparación del ADN , aprataxina y ADN ligasa I, disminuye selectivamente, lo que puede aumentar la vulnerabilidad del ADN celular a los daños inducidos por el estrés oxidativo que desencadenan la muerte celular. [ 19 ]

Ejemplos

Cada nucleoporina individual recibe su nombre según su peso molecular (en kilodaltons ). A continuación se muestran varios ejemplos de proteínas de la familia de las nucleoporinas:

Véase también

Referencias

  1. ↑ Doye V, Hurt E (junio de 1997). "De las nucleoporinas a los complejos de poros nucleares". Current Opinion in Cell Biology . 9 (3): 401–11 . doi : 10.1016/S0955-0674(97)80014-2 . PMID 9159086 . 
  2. 1 2 Han I, Oh ES, Kudlow JE (agosto de 2000). "Respuesta del estado de modificación de N-acetilglucosamina unida a O de la proteína del poro nuclear p62 a la concentración de glucosa extracelular" . The Biochemical Journal . 350 Pt 1 (Pt 1): 109–14 . doi : 10.1042/0264-6021:3500109 . PMC 1221231. PMID 10926833 .  
  3. 1 2 3 4 Lodish H (2013). Biología Celular Molecular (Séptima ed.). Nueva York: Worth Publ. ISBN  978-1-4292-3413-9.
  4. 1 2 3 4 5 6 Beck, Martin; Hurt, Ed (21 de diciembre de 2016). "El complejo del poro nuclear: comprensión de su función a través de la comprensión estructural" . Nature Reviews Molecular Cell Biology . 18 (2): 73– 89. doi : 10.1038/nrm.2016.147 . PMID 27999437. S2CID 35394962. Recuperado el 10 de abril de 2019 .  
  5. ↑ Walther, TC; Pickersgill, HS; Cordes, VC; Goldberg, MW; Allen, TD; Mattaj, IW; Fornerod, M (8 de julio de 2002). "Los filamentos citoplasmáticos del complejo del poro nuclear son prescindibles para la importación selectiva de proteínas nucleares" . The Journal of Cell Biology . 158 (1): 63–77 . doi : 10.1083/jcb.200202088 . PMC 2173022. PMID 12105182 .  
  6. ↑ Denning D, Patel S, Uversky V, Fink A, Rexach M (2003). "Desorden en el complejo del poro nuclear: las regiones de repetición FG de las nucleoporinas están desplegadas de forma nativa" . Proc Natl Acad Sci USA . 100 (5): 2450– 5. Bibcode : 2003PNAS..100.2450D . doi : 10.1073/pnas.0437902100 . PMC 151361. PMID 12604785 .  
  7. 1 2 Miyachi K, Hankins RW, Matsushima H, Kikuchi F, Inomata T, Horigome T, Shibata M, Onozuka Y, Ueno Y, Hashimoto E, Hayashi N, Shibuya A, Amaki S, Miyakawa H (mayo de 2003). "Perfil y significado clínico de los anticuerpos anti-envoltura nuclear encontrados en pacientes con cirrosis biliar primaria: un estudio multicéntrico". Journal of Autoimmunity . 20 (3): 247– 54. doi : 10.1016/S0896-8411(03)00033-7 . PMID 12753810 . 
  8. ↑ Loïodice I, Alves A, Rabut G, Van Overbeek M, Ellenberg J, Sibarita JB, Doye V (julio de 2004). " Todo el complejo Nup107-160, incluidos tres nuevos miembros, se dirige como una sola entidad a los cinetocoros en la mitosis" . Biología Molecular de la Célula . 15 (7): 3333–44 . doi : 10.1091/mbc.E03-12-0878 . PMC 452587. PMID 15146057 .  
  9. ↑ Whittle, JR; Schwartz, TU (9 de octubre de 2009). "Las nucleoporinas arquitectónicas Nup157/170 y Nup133 están estructuralmente relacionadas y descienden de un segundo elemento ancestral" . The Journal of Biological Chemistry . 284 (41): 28442– 52. doi : 10.1074/jbc.M109.023580 . PMC 2788893. PMID 19674973 .  
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