FAT1

La protocadherina FAT1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen FAT1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Este gen es un ortólogo del gen fat de Drosophila , que codifica un supresor tumoral esencial para controlar la proliferación celular durante el desarrollo de Drosophila. El producto génico pertenece a la superfamilia de las cadherinas , un grupo de proteínas de membrana integrales caracterizadas por la presencia de repeticiones de tipo cadherina. Este gen se expresa en altos niveles en varios epitelios fetales . Existen variantes de transcripción derivadas del empalme alternativo y/o del uso de promotores alternativos, pero no se han descrito completamente. ^{[ 6 ]}

El ratón knockout Fat1 no es letal en la etapa embrionaria, pero las crías mueren en 48 horas debido a la fusión anormal de los procesos podocitarios dentro del riñón. Estos ratones knockout Fat1 también mostraron defectos de la línea media parcialmente penetrantes, pero a menudo graves, incluyendo holoprosencefalia , microftalmia - anoftalmia y, en casos raros, ciclopía . ^{[ 7 ]}

Se ha demostrado que los motivos EVH en la cola citoplasmática de Fat1 de ratón interactúan con Ena/VASP y la ablación de Fat1 por ARNi conduce a una disminución de la migración celular de las células epiteliales de rata ^{[ 8 ].}

También se ha demostrado que la cola citoplasmática de Fat1 se une al represor transcripcional Atrophin en células de músculo liso vascular de rata ^{[ 9 ].}

En el extremo carboxilo de FAT1 se encuentra un motivo ligando del dominio PDZ (PSD95/Dlg1/ZO-1) (-HTEV). Se descubrió que Fat1 del pez cebra se une a la proteína Scribble y regula la señalización Hippo ^{[ 10 ].}

Utilizando la línea celular humana SHSY5Y como modelo de diferenciación neuronal, se demostró que la proteína FAT1 humana regula los componentes de la quinasa Hippo, y que la pérdida de FAT1 conduce a la reubicación nucleocitoplasmática de TAZ y a una mayor transcripción del gen diana de Hippo, CTGF. El mismo estudio también mostró que FAT1 era capaz de regular la señalización de TGF-beta ^{[ 11 ].}

Se ha descubierto que FAT1 se une a la beta-catenina y regula la señalización Wnt en el cáncer colorrectal. ^{[ 12 ]}

Se descubrió que la proteína FAT1 humana se une a la glicopican-3 (GPC3) y regula la migración celular en células de cáncer de hígado. ^{[ 13 ]}

El gen de la cadherina FAT1 humana fue clonado en 1995 a partir de una línea celular de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) humana y consta de 27 exones ubicados en el cromosoma 4q34–35. ^{[ 5 ]} Estructuralmente, la proteína FAT1 es una proteína transmembrana de paso único cuya porción extracelular consta de 34 repeticiones de cadherina, 5 dominios similares al EGF y un dominio similar a la laminina G. ^{[ 14 ]}

Una vez traducida, la proteína FAT1 sufre una escisión S1 mediada por furina , formando un heterodímero no covalente antes de alcanzar la expresión en la superficie celular, aunque este procesamiento suele verse alterado en las células cancerosas, que expresan FAT1 no escindida en la superficie celular. ^{[ 15 ]}

La cadherina FAT1 está fosforilada en múltiples ocasiones en su ectodominio , pero la fosforilación no está catalizada por FJX1 . ^{[ 16 ]} El ectodominio de FAT1 también puede ser liberado de la superficie celular por la enzima ADAM10, y la liberación de este ectodominio podría ser un nuevo biomarcador en el cáncer de páncreas . ^{[ 17 ]}

También se ha descubierto que FAT1 sufre un empalme alternativo en células de cáncer de mama que experimentan una transición epitelial-mesenquimal (EMT) con la adición de 12 aminoácidos en la cola citoplasmática . ^{[ 18 ]} Se han descrito variantes de empalme similares para Fat1 murino, donde el empalme alternativo de la cola citoplasmática regula la migración celular. ^{[ 19 ]}