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Articulo de referencia

EZH2

El homólogo 2 del potenciador de zeste (EZH2) es una enzima histona-lisina N-metiltransferasa ( EC 2.1.1.43 ) codificada por el gen EZH2 , que participa en la metilación de hist...

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El homólogo 2 del potenciador de zeste (EZH2) es una enzima histona-lisina N-metiltransferasa ( EC 2.1.1.43 ) codificada por el gen EZH2 , que participa en la metilación de histonas y, en última instancia, en la represión transcripcional . [ 5 ] EZH2 cataliza la adición de grupos metilo a la histona H3 en la lisina 27, [ 6 ] utilizando el cofactor S-adenosil-L-metionina . La actividad de metilación de EZH2 facilita la formación de heterocromatina, silenciando así la función génica. [ 5 ] La remodelación de la heterocromatina cromosómica por EZH2 también es necesaria durante la mitosis celular.

EZH2 es el componente enzimático funcional del Complejo Represor Polycomb 2 ( PRC2 ), responsable del desarrollo embrionario saludable mediante el mantenimiento epigenético de genes que regulan el desarrollo y la diferenciación . [ 7 ] EZH2 es responsable de la actividad de metilación de PRC2, y el complejo también contiene proteínas necesarias para su funcionamiento óptimo ( EED , SUZ12 , JARID2 , AEBP2 , RbAp46/48 y PCL ). [ 8 ]

La mutación o sobreexpresión de EZH2 se ha relacionado con muchas formas de cáncer. [ 9 ] EZH2 inhibe los genes responsables de suprimir el desarrollo tumoral, y el bloqueo de la actividad de EZH2 puede ralentizar el crecimiento tumoral. EZH2 ha sido objeto de inhibición porque está sobreexpresado en múltiples cánceres, incluidos, pero no limitados, el de mama, [ 10 ] próstata , [ 11 ] melanoma , [ 12 ] y cáncer de vejiga. [ 13 ] Las mutaciones en el gen EZH2 también se asocian con el síndrome de Weaver , un trastorno congénito raro , [ 14 ] y EZH2 está implicado en la aparición de síntomas neurodegenerativos en el trastorno del sistema nervioso, ataxia telangiectasia . [ 15 ]

Función

EZH2 es la subunidad catalítica del Complejo Represor de Polycomb 2 (PRC2). [ 16 ] La actividad catalítica de EZH2 depende de la formación de un complejo con al menos otros dos componentes de PRC2, SUZ12 y EED . [ 17 ] Como histona metiltransferasa (HMTasa), la función principal de EZH2 es metilar Lys-27 en la histona 3 (H3K27me) mediante la transferencia de un grupo metilo del cofactor S-adenosil-L-metionina (SAM). EZH2 es capaz de mono-, di- y trimetilación de H3K27 y se ha asociado con diversas funciones biológicas, incluyendo la regulación transcripcional en hematopoyesis , desarrollo y diferenciación celular . [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

También se ha identificado que EZH2 es capaz de metilar proteínas no histonas . [ 17 ] [ 18 ]

Represión de la transcripción

EZH2, como parte de PRC2, cataliza la trimetilación de H3K27 ( H3K27me3 ), una modificación de histonas que se ha caracterizado como parte del código de histonas . [ 16 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] El código de histonas es la teoría de que las modificaciones químicas, como la metilación , la acetilación y la ubiquitinación , de las proteínas histonas desempeñan funciones distintivas en la regulación epigenética de la transcripción génica . La catálisis de H3K27me3 mediada por EZH2 se asocia con la represión de la transcripción a largo plazo. [ 16 ] [ 20 ] [ 21 ]

EZH2, así como otras proteínas del grupo Polycomb, participan en el establecimiento y mantenimiento de la represión génica a través de la división celular . [ 17 ] [ 20 ] Se cree que este estado de represión transcripcional se debe a la metilación de H3K27 mediada por PRC2/EZH2-EED y al posterior reclutamiento de PRC1 , que facilita la condensación de la cromatina y la formación de heterocromatina . [ 20 ] La heterocromatina es una cromatina densamente empaquetada que limita la accesibilidad de la maquinaria de transcripción al ADN subyacente, suprimiendo así la transcripción. [ 23 ]

Durante la división celular, la formación de heterocromatina es necesaria para la segregación cromosómica adecuada . [ 24 ] El complejo PRC2/EED-EZH2 también puede estar involucrado en el reclutamiento de metiltransferasas de ADN ( DNMT ), lo que resulta en un aumento de la metilación del ADN , otra capa epigenética de represión de la transcripción. [ 16 ] [ 17 ] Los genes específicos que se han identificado como objetivos de la represión transcripcional mediada por EZH2 incluyen HOXA9 , HOXC8 , MYT1 , CDKN2A y genes objetivo del ácido retinoico . [ 16 ]

Activación de la transcripción

En el cáncer, EZH2 podría desempeñar un papel en la activación de la transcripción, independientemente de PRC2 . [ 17 ] En células de cáncer de mama, se ha demostrado que EZH2 activa genes diana de NF-κB , que participan en las respuestas a estímulos. [ 17 ] El papel funcional de esta actividad y su mecanismo aún se desconocen.

Desarrollo y diferenciación celular

EZH2 desempeña un papel esencial en el desarrollo. En particular, ayuda a controlar la represión transcripcional de genes que regulan la diferenciación celular. [ 17 ] [ 18 ] [ 20 ] [ 21 ] En células madre embrionarias, la trimetilación de H3K27me3 mediada por EZH2 en regiones que contienen genes del desarrollo parece ser importante para el mantenimiento de la diferenciación celular normal. [ 20 ] H3K27me3 también es importante para impulsar la inactivación del cromosoma X , el silenciamiento de un cromosoma X en las mujeres durante el desarrollo. [ 22 ] Durante la inactivación del cromosoma X, se cree que EZH2 está involucrado en el inicio de la formación de heterocromatina mediante la trimetilación de H3K27 y que otras histona metiltransferasas y marcas de histonas pueden estar involucradas en el mantenimiento del estado silenciado. [ 25 ]

Además, se ha identificado a EZH2 como una proteína esencial involucrada en el desarrollo y la diferenciación de células B y células T. [ 18 ] H3K27me3 participa en la supresión de genes que promueven la diferenciación, manteniendo así un estado indiferenciado de células B y T y desempeñando un papel importante en la regulación de la hematopoyesis . [ 18 ] [ 26 ] [ 27 ]

Regulación de la actividad de EZH2

La actividad de EZH2 está regulada por la fosforilación postraduccional de residuos de treonina y serina en EZH2. [ 28 ] Específicamente, la fosforilación de T350 se ha relacionado con un aumento en la actividad de EZH2, mientras que la fosforilación de T492 y S21 se ha relacionado con una disminución en la actividad de EZH2. [ 21 ] [ 28 ] Se ha sugerido que la fosforilación de T492 interrumpe los contactos entre la EZH2 humana y sus socios de unión en el complejo PRC2, lo que dificulta su actividad catalítica. [ 21 ]

Además de la fosforilación, también se ha demostrado que la actividad de PRC2/EZH2-EED es antagonizada por marcas de histonas activadoras de la transcripción, como la acetilación de H3K27 ( H3K27ac ) y la metilación de H3K36 ( H3K36me ). [ 21 ] [ 29 ]

La expresión de EZH2 está regulada por la señalización de estrógenos en el epitelio mamario humano normal y en los cánceres de mama humanos. [ 30 ]

Actividad enzimática

La función de EZH2 depende en gran medida de su reclutamiento por el complejo PRC2. En particular, la proteína de repetición WD40 del desarrollo del ectodermo embrionario (EED) y la proteína de dedo de zinc supresora de zeste 12 (SUZ12) son necesarias para estabilizar la interacción de EZH2 con su sustrato de histona [ 31 ] [ 32 ] Recientemente, se han identificado en humanos dos isoformas de EZH2 generadas por empalme alternativo : EZH2α y EZH2β. [ 33 ] Ambas isoformas contienen elementos que se han identificado como importantes para la función de EZH2 incluyendo la señal de localización nuclear , los sitios de unión de EED y SUZ12, así como el dominio SET conservado. [ 33 ] La mayoría de los estudios se han centrado hasta ahora en la isoforma más larga EZH2α, pero se ha demostrado que EZH2β, que carece de los exones 4 y 8, es activa. [ 33 ] Además, los complejos PRC2/EZH2β actúan sobre genes distintos a los de su contraparte PRC2/EZH2α, lo que sugiere que cada isoforma puede regular un subconjunto específico de genes. [ 33 ] Evidencia adicional sugiere que EZH2 también puede ser capaz de metilar lisina independientemente de su asociación con PRC2, cuando EZH2 está altamente regulado al alza. [ 17 ]

Metilación de lisina

La lisina puede metilarse hasta tres veces en su grupo amonio terminal.

La metilación es la adición de un grupo -CH₃ , o grupo metilo, a otra molécula. En biología, la metilación suele estar catalizada por enzimas, y los grupos metilo se añaden comúnmente a proteínas o ácidos nucleicos. En la metilación catalizada por EZH2, el aminoácido lisina de la histona h3 se metila. Este residuo de aminoácido puede metilarse hasta tres veces en su grupo amonio terminal . Estas lisinas metiladas son importantes en el control de la expresión génica de los mamíferos y tienen un papel funcional en la formación de heterocromatina , la inactivación del cromosoma X y la regulación transcripcional. [ 34 ] En los cromosomas de los mamíferos, la metilación de la lisina de las histonas puede activar o reprimir genes dependiendo del sitio de metilación. Trabajos recientes han demostrado que al menos parte de la función de silenciamiento del complejo EZH2 es la metilación de la histona H3 en la lisina 27. [ 35 ] La metilación, y otras modificaciones, tienen lugar en las histonas. Las modificaciones de metilo pueden afectar la unión de proteínas a estas histonas y activar o inhibir la transcripción . [ 24 ]

Mecanismo de catálisis

Alineación STAMP de los dominios SET de EZH2 (amarillo; PDB: 4MI0) y SET7/9 humano (cian; PDB: 1O9S) con SAM (rojo) y lisina (azul) unidos.

EZH2 pertenece a la familia de metiltransferasas de lisina con dominio SET , cuya función es añadir grupos metilo a las cadenas laterales de lisina de las proteínas sustrato . [ 36 ] Las metiltransferasas SET dependen de un cofactor S-adenosilmetionina (SAM) que actúa como donador de metilo para su actividad catalítica. Las proteínas con dominio SET se diferencian de otras metiltransferasas dependientes de SAM en que unen su sustrato y el cofactor SAM en lados opuestos del sitio activo de la enzima. Esta orientación del sustrato y el cofactor permite que el SAM se disocie sin interrumpir la unión del sustrato y puede dar lugar a múltiples rondas de metilación de lisina sin disociación del sustrato. [ 36 ]

Aunque no se ha determinado la estructura cristalina de EZH2 unida al sustrato ni a SAM, la alineación estructural de STAMP con la metiltransferasa humana SET7/9 muestra residuos de tirosina conservados en posiciones casi idénticas dentro del supuesto sitio activo de EZH2.

Alineación STAMP de los residuos del sitio activo de EZH2 (amarillo; PDB: 4MI0) y SET7/9 humano (cian; PDB: 1O9S)

Anteriormente se había sugerido que la tirosina 726 en el sitio activo de EZH2 actuaba como una base general para desprotonar la lisina del sustrato, pero los efectos isotópicos cinéticos han indicado que los residuos del sitio activo no participan directamente en la química de la reacción de metiltransferasa. [ 37 ] En cambio, estos experimentos apoyan un mecanismo en el que los residuos disminuyen el pKa del residuo de lisina del sustrato, al tiempo que proporcionan un canal para que el agua acceda a la cadena lateral de la lisina dentro del sitio activo. El agua del disolvente puede entonces desprotonar fácilmente la cadena lateral de la lisina, activándola para el ataque nucleofílico del cofactor SAM en una reacción tipo S N 2 que resulta en la transferencia del grupo metilo de SAM a la cadena lateral de la lisina. [ 37 ]

Mecanismo catalítico putativo para EZH2

EZH2 cataliza principalmente la mono- y dimetilación de H3K27, pero una mutación clínicamente relevante del residuo tirosina 641 a fenilalanina (Y641F) resulta en una mayor actividad de trimetilación de H3K27. [ 37 ] [ 38 ] Se propone que la eliminación del grupo hidroxilo en Y641 anula el impedimento estérico y permite la acomodación de un tercer grupo metilo en la lisina del sustrato.

Importancia clínica

Cáncer

EZH2 es una diana atractiva para la terapia anticancerígena porque ayuda a las células cancerosas a dividirse y proliferar. Se encuentra en cantidades mayores que en las células sanas en una amplia gama de cánceres, incluidos los de mama, próstata, vejiga, útero y riñón , así como el melanoma y el linfoma . EZH2 es un supresor génico , por lo que cuando se sobreexpresa, muchos genes supresores de tumores que normalmente están activados se desactivan. La inhibición de la función de EZH2 reduce los tumores malignos en algunos casos reportados porque esos genes supresores de tumores no son silenciados por EZH2. [ 39 ] EZH2 normalmente no se expresa en adultos sanos; solo se encuentra en células en división activa, como las activas durante el desarrollo fetal. [ 40 ] Debido a esta característica, la sobreexpresión de EZH2 puede usarse como marcador diagnóstico de cáncer y algunos trastornos neurodegenerativos. [ 15 ] Sin embargo, hay casos en los que es difícil determinar si la sobreexpresión de EZH2 es la causa de una enfermedad o simplemente una consecuencia. Si se trata solo de una consecuencia, la inhibición de EZH2 podría no curar la enfermedad. Un ejemplo de una vía cancerígena en la que EZH2 participa es la vía pRB-E2F. Esta se encuentra aguas abajo de la vía pRB-E2F , y las señales de esta vía conducen a la sobreexpresión de EZH2. [ 41 ] Otra característica importante de EZH2 es que, cuando se sobreexpresa, puede activar genes sin formar PRC2 . Esto es un problema porque significa que la actividad de metilación de la enzima no está mediada por la formación de complejos. En las células de cáncer de mama, EZH2 activa genes que promueven la proliferación y la supervivencia celular. [ 17 ] También puede activar genes reguladores como c-myc y ciclina D1 al interactuar con factores de señalización Wnt . [ 42 ] Es importante destacar que la mutación de la tirosina 641 en el dominio SET activo a varios aminoácidos diferentes es una característica común de algunos linfomas de células B. [ 43 ]

Esquema que representa los efectos de la sobreexpresión de EZH2 y la mutación de EZH2 sobre la transcripción.
Inhibidores de EZH2
Inhibidores de EZH2. a ; [ 44 ] b ; [ 45 ] c ; [ 46 ] d ; [ 47 ] e ; [ 40 ] f [ 48 ]

inhibidores

El desarrollo de un inhibidor de EZH2 y la prevención de la metilación no deseada de las histonas en los genes supresores de tumores constituyen un área prometedora en la investigación oncológica. El desarrollo de inhibidores de EZH2 se ha centrado en la acción sobre el sitio activo del dominio SET de la proteína. Hasta 2015, se habían desarrollado varios inhibidores de EZH2, entre ellos 3-deazaneplanocina A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126 y UNC1999.

  • DZNep posee potenciales propiedades antivirales y anticancerígenas debido a que reduce los niveles de EZH2 e induce la apoptosis en células de cáncer de mama y colon. [ 44 ] DZNep inhibe la hidrólisis de S-adenosil-L-homocisteína (SAH), un inhibidor basado en el producto de todas las metiltransferasas de proteínas, lo que conduce a un aumento de las concentraciones celulares de SAH, que a su vez inhibe EZH2. Sin embargo, DZNep no es específico de EZH2 y también inhibe otras metiltransferasas de ADN.
  • EPZ005687 : En 2012, la empresa Epizyme presentó EPZ005687, un inhibidor competitivo de la S-adenosilmetionina ( SAM ) más selectivo que DZNep; presenta una selectividad 50 veces mayor para EZH2 que para EZH1 . El fármaco bloquea la actividad de EZH2 al unirse al sitio activo del dominio SET de la enzima. EPZ005687 también puede inhibir las mutaciones Y641 y A677 de EZH2, lo que podría ser útil para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. [ 45 ]
  • Sinefungina : La sinefungina es otro inhibidor competitivo de SAM; sin embargo, al igual que DZNep, no es específica de EZH2. [ 48 ] Actúa uniéndose al sitio de unión del cofactor de las ADN metiltransferasas para bloquear la transferencia de metilo. EI1 es otro inhibidor, desarrollado por Novartis , que mostró actividad inhibitoria de EZH2 en células tumorales de linfoma, incluidas células con la mutación Y641. [ 46 ] El mecanismo de este inhibidor también implica competir con el cofactor SAM por la unión a EZH2. [ 46 ]
  • GSK-2816126 : GSK126 es un potente inhibidor de EZH2 competitivo con SAM desarrollado por GlaxoSmithKline , que tiene una selectividad 150 veces mayor que EZH1 y una K i de 0,5-3 nM. [ 47 ] UNC1999 se desarrolló como un análogo de GSK126, y fue el primer inhibidor de EZH2 biodisponible por vía oral que mostró actividad. Sin embargo, es menos selectivo que su homólogo GSK126, y también se une a EZH1, lo que aumenta el potencial de efectos fuera de objetivo.
  • Tazemetostat : En 2013, Epizyme inició ensayos clínicos de fase I con otro inhibidor de EZH2, tazemetostat (EPZ-6438), para pacientes con linfoma de células B. [ 49 ] En 2020, tazemetostat , con el nombre comercial Tazverik, obtuvo la aprobación acelerada de la FDA para el tratamiento del sarcoma epitelioide metastásico o localmente avanzado y, posteriormente ese mismo año, la aprobación acelerada para el tratamiento de pacientes con linfoma folicular recidivante. [ 50 ]
  • Valemetostat, inhibidor dual de EZH1/EZH2, aprobado para su uso en Japón para la leucemia/linfoma de células T [ 51 ].
  • Mevrometostat, un inhibidor selectivo de EZH2, actualmente en ensayos de fase 3 para el cáncer de próstata [ 52 ].

Se están estudiando terapias combinadas como posibles tratamientos cuando los tratamientos primarios comienzan a fallar. El etopósido , un inhibidor de la topoisomerasa , cuando se combina con un inhibidor de EZH2, se vuelve más eficaz para los cánceres de pulmón de células no pequeñas con mutaciones BRG1 y EGFR . [ 39 ] Sin embargo, EZH2 y la metilación de lisina pueden tener actividad supresora de tumores, por ejemplo en el síndrome mielodisplásico , [ 53 ] lo que indica que la inhibición de EZH2 puede no ser beneficiosa en todos los casos.

Desarrollo esquelético

EZH2 es crucial para la regulación epigenética de patrones específicos durante la osteocondrogénesis, [ 54 ] o desarrollo de hueso y cartílago, de los elementos esqueléticos craneofaciales. Al reprimir los inhibidores, EZH2 promueve la formación de hueso y cartílago en las características esqueléticas faciales que surgen de la cresta neural. La expresión de EZH2 por encima del promedio se ha convertido en un marcador biológico para la forma más agresiva de cáncer de mama conocida como cáncer de mama inflamatorio (IBC). Pero en 2013, un estudio realizado por Zhaomei Mu y sus colaboradores concluyó que el gen silenciado para EZH2 inhibió tanto la migración como la invasión de las células de IBC. También in vivo , su gen silenciado suprimió el crecimiento tumoral, muy probablemente debido a la presencia de menos vasos sanguíneos, o angiogénesis reducida, en el tumor con silenciamiento de EZH2 en comparación con los tumores EZH2. [ 55 ]

síndrome de Weaver

Las mutaciones en el gen EZH2 se han relacionado con el síndrome de Weaver , un trastorno raro caracterizado por edad ósea avanzada, macrocefalia e hipertelorismo . [ 14 ] El residuo de histidina en el sitio activo de la EZH2 de tipo silvestre mutó a tirosina en pacientes diagnosticados con el síndrome de Weaver. [ 14 ] Es probable que la mutación interfiera con la unión del cofactor y cause una alteración de la función natural de la proteína. [ 14 ]

Distribución taxonómica

Árbol genético de Ensembl de homólogos de EZH2. [ 56 ] Este árbol genético se generó utilizando la base de datos Ensembl , utilizando los 587 genes de EZH2 y las especies en las que se encuentra cada gen.

El potenciador de zeste (E(z)) se identificó originalmente en Drosophila melanogaster , y sus homólogos en mamíferos se identificaron posteriormente y se denominaron EZH1 (homólogo 1 del potenciador de zeste) y EZH2 (homólogo 2 del potenciador de zeste). [ 57 ] EZH2 está altamente conservado a través de la evolución . Tanto este como sus homólogos desempeñan funciones esenciales en el desarrollo, la diferenciación celular y la división celular en plantas, insectos, peces y mamíferos. [ 17 ] [ 21 ] [ 58 ] [ 59 ] El siguiente árbol taxonómico es una representación de la distribución de EZH2 en una amplia variedad de especies. [ 60 ] [ 61 ]

Véase también

Referencias

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