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Terapia evolutiva

La terapia evolutiva es un subcampo de la medicina evolutiva que utiliza conceptos de la biología evolutiva en el manejo de enfermedades causadas por entidades en evolución, com...

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La terapia evolutiva es un subcampo de la medicina evolutiva que utiliza conceptos de la biología evolutiva en el manejo de enfermedades causadas por entidades en evolución, como el cáncer y las infecciones microbianas. [ 1 ] Estos agentes patógenos en evolución se adaptan a la presión selectiva introducida por el tratamiento, lo que les permite desarrollar resistencia a la terapia, haciéndola ineficaz. [ 2 ]

La terapia evolutiva se basa en la idea de que la evolución darwiniana es la principal razón de la letalidad del cáncer en estadio avanzado y de las infecciones bacterianas multirresistentes, como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina . [ 3 ] Por lo tanto, la terapia evolutiva sugiere que el tratamiento de estas enfermedades evolutivas altamente dinámicas debería cambiar con el tiempo para tener en cuenta los cambios en las poblaciones afectadas. [ 4 ] Las estrategias de tratamiento adaptativo suelen alternar entre diferentes fármacos o dosis para aprovechar los patrones predecibles de la evolución de la enfermedad. Esto contrasta con el enfoque de tratamiento estandarizado, que se aplica a todos los pacientes por igual, según su tipo y grado de cáncer. Aún existen numerosos obstáculos para el uso de la terapia evolutiva en la práctica clínica. Estos obstáculos incluyen la alta contingencia de la trayectoria, la velocidad de la evolución y la incapacidad de rastrear el estado de la población afectada a lo largo del tiempo.

Contexto

La resistencia a la quimioterapia y a las terapias dirigidas molecularmente es un problema importante que enfrenta la investigación oncológica actual. [ 5 ] Todos los cánceres malignos están fundamentalmente regidos por la dinámica darwiniana de la evolución somática en el cáncer . Los cánceres malignos son clados de células que evolucionan dinámicamente y que viven en microhábitats distintos que casi con certeza aseguran la aparición de poblaciones resistentes a la terapia. Las terapias oncológicas citotóxicas también imponen intensas presiones de selección evolutiva sobre las células supervivientes y, por lo tanto, aumentan la tasa evolutiva. Es importante destacar que los principios de la dinámica darwiniana también incorporan principios fundamentales que pueden iluminar estrategias para el manejo exitoso del cáncer. [ 6 ] [ 7 ] Erradicar las poblaciones grandes, diversas y adaptativas que se encuentran en la mayoría de los cánceres presenta un desafío formidable. Un centímetro cúbico de cáncer contiene aproximadamente 10^9 células transformadas y pesa alrededor de 1 gramo, lo que significa que hay más células cancerosas en 10 gramos de tumor que personas en la Tierra. La división celular desigual, las diferencias en los linajes genéticos y las presiones de selección del microambiente hacen que las células dentro de un tumor sean diversas tanto en su composición genética como en sus características observables.

Mecanismos

Sensibilidad colateral

La resistencia a un fármaco puede conducir a una resistencia cruzada no deseada a otros fármacos [ 8 ] y a una sensibilidad "colateral" a otros fármacos [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]. Los métodos alternativos incluyen la incorporación de algoritmos de control estocástico analíticamente manejables para dirigir la evolución hacia estados específicos de resistencia que codifican la sensibilidad a otros fármacos [ 12 ] , o enfoques basados ​​en aprendizaje automático como el aprendizaje por refuerzo [ 13 ] .

Estrategias de tratamiento

Terapia adaptativa

El enfoque estándar para tratar el cáncer es administrar a los pacientes la cantidad máxima tolerada de quimioterapia con el objetivo de causar el máximo daño posible al tumor sin matar al paciente. Este método es relativamente efectivo, pero también causa toxicidades importantes. [ 14 ] La terapia adaptativa es una terapia evolutiva que busca mantener o reducir el volumen del tumor empleando dosis mínimas efectivas de fármacos o descansos programados de fármacos. [ 15 ] [ 16 ] El momento y la duración de estos descansos, que depende de la capacidad de modular poblaciones resistentes frente a sensibles de células cancerosas a través de la competencia, es un tema que se ha estudiado utilizando el control óptimo [ 17 ] en estudios teóricos basados ​​en modelos basados ​​en la teoría de juegos evolutiva . La capacidad de modular estas poblaciones secundariamente depende del supuesto de que existe una selección dependiente de la frecuencia y un costo de aptitud asociado a esa resistencia.

La prueba de principio para la terapia adaptativa también se ha establecido en un ensayo clínico de fase 2 reciente [ 18 ] [ 19 ] así como in vivo . [ 14 ]

Doble vínculo

En el dilema evolutivo, un fármaco aumenta la susceptibilidad del cáncer en evolución a otro fármaco. Algunos han descubierto que la eficacia podría basarse en interacciones entre poblaciones mediante el comensalismo . [ 20 ] Otros sugieren que el control poblacional podría ser posible si la resistencia a la terapia requiere una adaptación fenotípica sustancial y costosa que reduce la aptitud del organismo. [ 21 ]

Terapia de extinción

La terapia de extinción se inspira en los eventos de extinción masiva de la era del Antropoceno . [ 22 ] Esta estrategia de tratamiento también se conoce a veces como primer ataque-segundo ataque, donde el primer ataque reduce el tamaño y la heterogeneidad de una población para que el segundo ataque posterior pueda matar a la población superviviente, a menudo fragmentada, por debajo de un umbral mediante perturbaciones estocásticas . [ 23 ]

Estado actual

Aunque existe un extenso trabajo de modelización sobre la terapia evolutiva, [ 24 ] solo hay unos pocos ensayos clínicos completados y en curso que la utilizan. El primero, realizado en el Moffitt Cancer Center en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, mostró resultados que "muestran una mejora significativa con respecto a los estudios publicados y una población contemporánea". [ 25 ] Este estudio recibió algunas críticas. [ 26 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "Terapia evolutiva" . Moffitt Cancer Center . Open Publishing . Consultado el 25 de febrero de 2022 .
  2. ↑ Greaves M, Maley CC (enero de 2012). " Evolución clonal en el cáncer" . Nature . 481 (7381): 306–313 . Bibcode : 2012Natur.481..306G . doi : 10.1038/nature10762 . PMC 3367003. PMID 22258609 .  
  3. ↑ Davies J, Davies D (septiembre de 2010). "Orígenes y evolución de la resistencia a los antibióticos" . Microbiology and Molecular Biology Reviews . 74 (3): 417– 433. doi : 10.1128/MMBR.00016-10 . PMC 2937522. PMID 20805405 .  
  4. ↑ Gatenby RA, Brown JS (noviembre de 2020). "Integración de la dinámica evolutiva en la terapia del cáncer". Nature Reviews. Oncología Clínica . 17 (11): 675– 686. doi : 10.1038/s41571-020-0411-1 . PMID 32699310. S2CID 220681064 .  
  5. ↑ Holohan C, Van Schaeybroeck S, Longley DB, Johnston PG (octubre de 2013). "Resistencia a los fármacos contra el cáncer: un paradigma en evolución". Nature Reviews. Cancer . 13 (10): 714– 726. doi : 10.1038/nrc3599 . PMID 24060863. S2CID 24719097 .  
  6. ↑ Gillies RJ, Verduzco D, Gatenby RA (junio de 2012). "Dinámica evolutiva de la carcinogénesis y por qué la terapia dirigida no funciona" . Nature Reviews. Cancer . 12 (7): 487– 493. doi : 10.1038/nrc3298 . PMC 4122506. PMID 22695393 .  
  7. ↑ Gatenby RA (mayo de 2009). " Un cambio de estrategia en la guerra contra el cáncer" . Nature . 459 (7246): 508– 509. Bibcode : 2009Natur.459..508G . doi : 10.1038/459508a . PMID 19478766. S2CID 205046753 .  
  8. ↑ "Resistencia cruzada a los antibióticos". Journal of the American Medical Association . 148 (6): 470– 471. Febrero de 1952. doi : 10.1001/jama.1952.02930060052015 . PMID 14888510 . 
  9. ↑ Santos-Lopez, Alfonso; Marshall, Christopher W; Haas, Allison L; Turner, Caroline; Rasero, Javier; Cooper, Vaughn S (25 de agosto de 2021). "Los roles de la historia, el azar y la selección natural en la evolución de la resistencia a los antibióticos" . eLife . 10 e70676 . doi : 10.7554/eLife.70676 . PMC 8412936. PMID 34431477 .  
  10. ↑ Maltas J, Wood KB (octubre de 2019). "Perfiles de sensibilidad colaterales generalizados y diversos informan estrategias óptimas para limitar la resistencia a los antibióticos" . PLOS Biology . 17 (10) e3000515. doi : 10.1371/journal.pbio.3000515 . PMC 6834293. PMID 31652256 .  
  11. ↑ Acar A, Nichol D, Fernandez-Mateos J, Cresswell GD, Barozzi I, Hong SP, et al. (abril de 2020). "Aprovechamiento de la orientación evolutiva para inducir sensibilidad colateral a fármacos en el cáncer" . Nature Communications . 11 (1): 1923. Bibcode : 2020NatCo..11.1923A . doi : 10.1038/s41467-020-15596-z . PMC 7174377. PMID 32317663 .   
  12. ↑ Iram, S. (2021). "Controlando la velocidad y la trayectoria de la evolución con conducción contradiabática". Nature Physics . 17 (1): 135– 142. arXiv : 1912.03764 . Bibcode : 2021NatPh..17..135I . doi : 10.1038/s41567-020-0989-3 .
  13. ↑ Weaver, D. (2024). "El aprendizaje por refuerzo informa estrategias de tratamiento óptimas para limitar la resistencia a los antibióticos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 121 (16) e2303165121. Bibcode : 2024PNAS..12103165W . doi : 10.1073/pnas.2303165121 . PMC 11032439. PMID 38607932 .  
  14. 1 2 Enriquez-Navas PM, Kam Y, Das T, Hassan S, Silva A, Foroutan P, et al. (febrero de 2016). "Aprovechamiento de principios evolutivos para prolongar el control tumoral en modelos preclínicos de cáncer de mama" . Science Translational Medicine . 8 (327). 327ra24. doi : 10.1126/scitranslmed.aad7842 . PMC 4962860. PMID 26912903 .   
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  20. ↑ Basanta D, Gatenby RA, Anderson AR (abril de 2012). "Aprovechando la evolución para tratar la resistencia a los fármacos: terapia combinada y el doble dilema" . Mol Pharm . 9 (4): 914–921 . doi : 10.1021/mp200458e . PMC 3325107. PMID 22369188 .  
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  25. ↑ Zhang J, Cunningham JJ, Brown JS, Gatenby RA (noviembre de 2017). "Integración de la dinámica evolutiva en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración" . Nature Communications . 8 (1): 1816. Bibcode : 2017NatCo...8.1816Z . doi : 10.1038/s41467-017-01968-5 . PMC 5703947. PMID 29180633 .  
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