Modelos de evolución del ADN

Las cadenas de Markov de tiempo continuo tienen las matrices de transición habituales que, además, están parametrizadas por el tiempo,${\displaystyle t}$. Específicamente, si${\ Displaystyle E_ {1}, E_ {2}, E_ {3}, E_ {4}}$son los estados, luego la matriz de transición

${\displaystyle P(t)={\big (}P_{ij}(t){\big )}}$donde cada entrada individual,${\displaystyle P_{ij}(t)}$se refiere a la probabilidad de que el estado${\displaystyle E_{i}}$cambiará al estado${\displaystyle E_{j}}$a tiempo${\displaystyle t}$.

Ejemplo: Nos gustaría modelar el proceso de sustitución en secuencias de ADN ( es decir , Jukes-Cantor , Kimura, etc. ) en tiempo continuo. Las matrices de transición correspondientes tendrán el siguiente aspecto:

${\displaystyle P(t)={\begin{pmatrix}p_{\mathrm {AA} }(t)&p_{\mathrm {AG} }(t)&p_{\mathrm {AC} }(t)&p_{\mathrm {AT} }(t)\\p_{\mathrm {GA} }(t)&p_{\mathrm {GG} }(t)&p_{\mathrm {GC} }(t)&p_{\mathrm {GT} }(t)\\p_{\mathrm {CA} }(t)&p_{\mathrm {CG} }(t)&p_{\mathrm {CC} }(t)&p_{\mathrm {CT} }(t)\\p_{\mathrm {TA} }(t)&p_{\mathrm {TG} }(t)&p_{\mathrm {TC} }(t)&p_{\mathrm {TT} }(t)\end{pmatrix}}}$

donde los bloques de 2 × 2 superior izquierdo e inferior derecho corresponden a las probabilidades de transición y los bloques de 2 × 2 superior derecho e inferior izquierdo corresponden a las probabilidades de transversión .    

Suposición: Si en algún momento${\displaystyle t_{0}}$, la cadena de Markov está en estado${\displaystyle E_{i}}$, entonces la probabilidad de que en el tiempo${\displaystyle t_{0}+t}$estará en el estado${\displaystyle E_{j}}$depende únicamente de${\displaystyle i}$,${\displaystyle j}$y${\displaystyle t}$Esto nos permite entonces escribir esa probabilidad como${\displaystyle p_{ij}(t)}$.

Teorema: Las matrices de transición en tiempo continuo satisfacen:

${\displaystyle P(t+\tau )=P(t)P(\tau )}$

Nota: Existe una posible confusión entre dos significados de la palabra transición . (i) En el contexto de las cadenas de Markov , transición es el término general para el cambio entre dos estados. (ii) En el contexto de los cambios de nucleótidos en las secuencias de ADN , transición es un término específico para el intercambio entre las dos purinas (A ↔ G) o las dos pirimidinas (C ↔ T) (para más detalles, véase el artículo sobre transiciones en genética ). Por el contrario, un intercambio entre una purina y una pirimidina se denomina transversión .

Consideremos una secuencia de ADN de longitud fija m que evoluciona en el tiempo mediante reemplazo de bases. Supongamos que los procesos seguidos por los m sitios son independientes markovianos, idénticamente distribuidos y que el proceso es constante en el tiempo. Para un sitio en particular, sea

${\displaystyle {\mathcal {E}}=\{A,\,G,\,C,\,T\}}$

sea ​​el conjunto de estados posibles para el sitio, y

${\displaystyle \mathbf {p} (t)=(p_{A}(t),\,p_{G}(t),\,p_{C}(t),\,p_{T}(t))}$

sus respectivas probabilidades en el momento${\displaystyle t}$. Para dos distintos${\displaystyle x,y\in {\mathcal {E}}}$, dejar${\displaystyle \mu _{xy}\ }$sea ​​la tasa de transición del estado${\displaystyle x}$para declarar${\displaystyle y}$. De manera similar, para cualquier${\displaystyle x}$, sea la tasa total de cambio de${\displaystyle x}$ser

${\displaystyle \mu _{x}=\sum _{y\neq x}\mu _{xy}\,.}$

Los cambios en la distribución de probabilidad${\displaystyle p_{A}(t)}$durante pequeños intervalos de tiempo${\displaystyle \Delta t}$son dados por

${\displaystyle p_{A}(t+\Delta t)=p_{A}(t)-p_{A}(t)\mu _{A}\Delta t+\sum _{x\neq A}p_{x}(t)\mu _{xA}\Delta t\,.}$

En otras palabras, (en lenguaje frecuentista), la frecuencia de${\displaystyle A}$es en ese momento${\displaystyle t+\Delta t}$es igual a la frecuencia en el tiempo${\displaystyle t}$menos la frecuencia de la pérdida${\displaystyle A}$más la frecuencia de los recién creados${\displaystyle A}$'s.

De forma similar para las probabilidades${\displaystyle p_{G}(t)}$,${\displaystyle p_{C}(t)}$y${\displaystyle p_{T}(t)}$Estas ecuaciones se pueden escribir de forma compacta como

${\displaystyle \mathbf {p} (t+\Delta t)=\mathbf {p} (t)+\mathbf {p} (t)Q\Delta t\,,}$

dónde

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}-\mu _{A}&\mu _{AG}&\mu _{AC}&\mu _{AT}\\\mu _{GA}&-\mu _{G}&\mu _{GC}&\mu _{GT}\\\mu _{CA}&\mu _{CG}&-\mu _{C}&\mu _{CT}\\\mu _{TA}&\mu _{TG}&\mu _{TC}&-\mu _{T}\end{pmatrix}}}$

se conoce como la matriz de tasas . Tenga en cuenta que, por definición, la suma de las entradas en cada fila de${\displaystyle Q}$es igual a cero. De ello se deduce que

${\displaystyle \mathbf {p} '(t)=\mathbf {p} (t)Q\,.}$

Para un proceso estacionario , donde${\displaystyle Q}$no depende del tiempo t , esta ecuación diferencial se puede resolver. Primero,

${\displaystyle P(t)=\exp(tQ),}$

dónde${\displaystyle \exp(tQ)}$denota la exponencial de la matriz${\displaystyle tQ}$. Como resultado,

${\displaystyle \mathbf {p} (t)=\mathbf {p} (0)P(t)=\mathbf {p} (0)\exp(tQ)\,.}$

Si la cadena de Markov es irreducible , es decir, si siempre es posible pasar de un estado a otro${\displaystyle x}$a un estado${\displaystyle y}$(posiblemente en varios pasos), entonces también es ergódico . Como resultado, tiene una distribución estacionaria única.${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}=\{\pi _{x},\,x\in {\mathcal {E}}\}}$, dónde${\displaystyle \pi _{x}}$corresponde a la proporción de tiempo que se pasa en el estado${\displaystyle x}$después de que la cadena de Markov se haya ejecutado durante un tiempo infinito. En la evolución del ADN, bajo el supuesto de un proceso común para cada sitio, las frecuencias estacionarias${\displaystyle \pi _{A},\,\pi _{G},\,\pi _{C},\,\pi _{T}}$corresponden a composiciones de base de equilibrio. De hecho, observe que dado que la distribución estacionaria${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}}$Satisface${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}Q=0}$, vemos que cuando la distribución actual${\displaystyle \mathbf {p} (t)}$es la distribución estacionaria${\displaystyle {\boldsymbol {\pi }}}$tenemos

${\displaystyle {\mathbf {p} '(t)=\mathbf {p} (t)Q={\boldsymbol {\pi }}}Q=0\,.}$

En otras palabras, las frecuencias de${\displaystyle p_{A}(t),\,p_{G}(t),\,p_{C}(t),\,p_{T}(t)}$no cambiar.

Definición : Un proceso de Markov estacionario es reversible en el tiempo si (en el estado estacionario) la cantidad de cambio del estado${\displaystyle x\ }$a${\displaystyle y\ }$es igual a la cantidad de cambio de${\displaystyle y\ }$a${\displaystyle x\ }$(aunque los dos estados pueden ocurrir con frecuencias diferentes). Esto significa que:

${\displaystyle \pi _{x}\mu _{xy}=\pi _{y}\mu _{yx}\ }$

No todos los procesos estacionarios son reversibles; sin embargo, la mayoría de los modelos de evolución del ADN que se utilizan habitualmente asumen la reversibilidad temporal, lo que se considera una suposición razonable.

Bajo el supuesto de reversibilidad temporal, sea${\displaystyle s_{xy}=\mu _{xy}/\pi _{y}\ }$Entonces es fácil ver que:

${\displaystyle s_{xy}=s_{yx}\ }$

Definición El término simétrico${\displaystyle s_{xy}\ }$Se denomina intercambiabilidad entre estados.${\displaystyle x\ }$y${\displaystyle y\ }$. En otras palabras,${\displaystyle s_{xy}\ }$es la fracción de la frecuencia del estado${\displaystyle x\ }$ese es el resultado de transiciones de estado${\displaystyle y\ }$para declarar${\displaystyle x\ }$.

Corolario Las 12 entradas fuera de la diagonal de la matriz de tasas,${\displaystyle Q\ }$(tenga en cuenta que las entradas fuera de la diagonal determinan las entradas diagonales, ya que las filas de${\displaystyle Q\ }$La suma de los dígitos (que es igual a cero) puede determinarse completamente mediante 9 números; estos son: 6 términos de intercambiabilidad y 3 frecuencias estacionarias.${\displaystyle \pi _{x}\ }$, (ya que las frecuencias estacionarias suman 1).

Al comparar secuencias existentes, se puede determinar el grado de divergencia de secuencias. Esta medida directa de divergencia proporciona información sobre la cantidad de cambios que han ocurrido a lo largo del camino que separa las secuencias. El simple recuento de diferencias (la distancia de Hamming ) entre secuencias a menudo subestima la cantidad de sustituciones debido a los múltiples eventos (véase homoplasia ). Intentar estimar la cantidad exacta de cambios que han ocurrido es difícil y, por lo general, innecesario. En cambio, las longitudes de rama (y las longitudes de camino) en los análisis filogenéticos se suelen expresar como la cantidad esperada de cambios por sitio. La longitud del camino es el producto de la duración del camino en el tiempo y la tasa media de sustituciones. Si bien su producto se puede estimar, la tasa y el tiempo no se pueden identificar a partir de la divergencia de secuencias.

Las descripciones de las matrices de tasas en esta página reflejan con precisión la magnitud relativa de las diferentes sustituciones, pero estas matrices no están escaladas de manera que una longitud de rama de 1 produzca un cambio esperado. Este escalado se puede lograr multiplicando cada elemento de la matriz por el mismo factor, o simplemente escalando las longitudes de rama. Si usamos β para denotar el factor de escalado y ν para denotar la longitud de rama medida en el número esperado de sustituciones por sitio, entonces βν se usa en las fórmulas de probabilidad de transición a continuación en lugar de μ t . Nótese que ν es un parámetro que se estima a partir de los datos y se denomina longitud de rama, mientras que β es simplemente un número que se puede calcular a partir de la matriz de tasas (no es un parámetro libre independiente).

El valor de β se puede encontrar forzando la tasa esperada de flujo de estados a 1. Las entradas diagonales de la matriz de tasas (la matriz Q ) representan -1 veces la tasa de salida de cada estado. Para modelos reversibles en el tiempo , conocemos las frecuencias de los estados de equilibrio (estas son simplemente el valor del parámetro π _i para el estado i ). Por lo tanto, podemos encontrar la tasa esperada de cambio calculando la suma del flujo de salida de cada estado ponderada por la proporción de sitios que se espera que estén en esa clase. Establecer β como el recíproco de esta suma garantizará que el proceso escalado tenga un flujo esperado de 1:

${\displaystyle \beta =1/\left(-\sum _{i}\pi _{i}\mu _{ii}\right)}$

Por ejemplo, en el Jukes-Cantor, el factor de escala sería 4/(3 μ ) porque la tasa de salida de cada estado es 3μ/4 .

JC69, el modelo de Jukes y Cantor de 1969, ^{[ 2 ]} es el modelo de sustitución más simple . Tiene varias suposiciones. Asume frecuencias base iguales.${\displaystyle \left(\pi _{A}=\pi _{G}=\pi _{C}=\pi _{T}={1 \over 4}\right)}$y tasas de mutación iguales . Por lo tanto, el único parámetro de este modelo es${\displaystyle \mu }$, la tasa de sustitución global. Como se mencionó anteriormente, esta variable se convierte en una constante cuando normalizamos la tasa media a 1.

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}\\{\mu \over 4}&{*}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}\\{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{*}&{\mu \over 4}\\{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{\mu \over 4}&{*}\end{pmatrix}}}$

${\displaystyle P={\begin{pmatrix}{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}\\\\{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}\\\\{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}\\\\{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-t\mu }}&{{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-t\mu }}\end{pmatrix}}}$

Cuando la longitud de la rama,${\displaystyle \nu }$, se mide en el número esperado de cambios por sitio entonces:

${\displaystyle P_{ij}(\nu )=\left\{{\begin{array}{cc}{1 \over 4}+{3 \over 4}e^{-4\nu /3}&{\mbox{ if }}i=j\\{1 \over 4}-{1 \over 4}e^{-4\nu /3}&{\mbox{ if }}i\neq j\end{array}}\right.}$

Vale la pena señalar que${\displaystyle \nu ={3 \over 4}t\mu =({\mu \over 4}+{\mu \over 4}+{\mu \over 4})t}$¿Qué representa la suma de cualquier columna (o fila) de la matriz?${\displaystyle Q}$multiplicado por el tiempo y, por lo tanto, significa el número esperado de sustituciones en el tiempo.${\displaystyle t}$(duración de la rama) para cada sitio en particular (por sitio) cuando la tasa de sustitución es igual a${\displaystyle \mu }$.

Dada la proporción${\displaystyle p}$de sitios que difieren entre las dos secuencias la estimación de Jukes-Cantor de la distancia evolutiva (en términos del número esperado de cambios) entre dos secuencias viene dada por

${\displaystyle {\hat {d}}=-{3 \over 4}\ln({1-{4 \over 3}p})={\hat {\nu }}}$

El${\displaystyle p}$en esta fórmula se hace referencia frecuentemente como la${\displaystyle p}$-distancia. Es una estadística suficiente para calcular la corrección de distancia de Jukes-Cantor, pero no es suficiente para el cálculo de la distancia evolutiva bajo los modelos más complejos que siguen (tenga en cuenta también que${\displaystyle p}$utilizado en fórmulas posteriores no es idéntico a la "${\displaystyle p}$-distancia").

K80, el modelo de Kimura de 1980, ^{[ 3 ]} a menudo denominado modelo de dos parámetros de Kimura (o modelo K2P ), distingue entre transiciones (${\displaystyle A\leftrightarrow G}$, es decir, de purina a purina, o${\displaystyle C\leftrightarrow T}$, es decir, de pirimidina a pirimidina) y transversiones (de purina a pirimidina o viceversa). En la descripción original del modelo de Kimura, α y β se usaban para denotar las tasas de estos tipos de sustituciones, pero ahora es más común establecer la tasa de transversiones en 1 y usar κ para denotar la relación de tasas de transición/transversión (como se hace a continuación). El modelo K80 supone que todas las bases son igualmente frecuentes (${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{G}=\pi _{C}=\pi _{T}={1 \over 4}}$).

Matriz de tasas ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa }&{1}&{1}\\{\kappa }&{*}&{1}&{1}\\{1}&{1}&{*}&{\kappa }\\{1}&{1}&{\kappa }&{*}\end{pmatrix}}}$con columnas que corresponden a${\displaystyle A}$,${\displaystyle G}$,${\displaystyle C}$, y${\displaystyle T}$, respectivamente.

La distancia de Kimura de dos parámetros viene dada por:

${\displaystyle K=-{1 \over 2}\ln((1-2p-q){\sqrt {1-2q}})}$

donde p es la proporción de sitios que muestran diferencias transicionales y q es la proporción de sitios que muestran diferencias transversionales.

K81, el modelo de Kimura de 1981, ^{[ 4 ]} a menudo llamado modelo de tres parámetros de Kimura (modelo K3P) o modelo de tres tipos de sustitución de Kimura (K3ST), tiene tasas distintas para las transiciones y dos tipos distintos de transversiones . Los dos tipos de transversión son aquellos que conservan las propiedades débiles/fuertes de los nucleótidos (es decir,${\displaystyle A\leftrightarrow T}$y${\displaystyle C\leftrightarrow G}$, denotado por el símbolo${\displaystyle \gamma }$^{[ 4 ]} ) y aquellos que conservan las propiedades amino/ceto de los nucleótidos (es decir,${\displaystyle A\leftrightarrow C}$y${\displaystyle G\leftrightarrow T}$, denotado por el símbolo${\displaystyle \beta }$^{[ 4 ]} ). El modelo K81 supone que todas las frecuencias base de equilibrio son iguales (es decir,${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{G}=\pi _{C}=\pi _{T}=0.25}$).

Matriz de tasas ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\alpha }&{\beta }&{\gamma }\\{\alpha }&{*}&{\gamma }&{\beta }\\{\beta }&{\gamma }&{*}&{\alpha }\\{\gamma }&{\beta }&{\alpha }&{*}\end{pmatrix}}}$con columnas que corresponden a${\displaystyle A}$,${\displaystyle G}$,${\displaystyle C}$, y${\displaystyle T}$, respectivamente.

El modelo K81 se utiliza con mucha menos frecuencia que el modelo K80 (K2P) para la estimación de distancias y rara vez es el modelo que mejor se ajusta en la filogenética de máxima verosimilitud. A pesar de estos hechos, el modelo K81 se ha seguido estudiando en el contexto de la filogenética matemática. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Una propiedad importante es la capacidad de realizar una transformación de Hadamard asumiendo que los patrones de sitios se generaron en un árbol con nucleótidos que evolucionan bajo el modelo K81. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

Cuando se utiliza en el contexto de la filogenética, la transformación de Hadamard proporciona un medio elegante y totalmente invertible para calcular las frecuencias esperadas de patrones de sitios dada una serie de longitudes de ramas (o viceversa). A diferencia de muchos cálculos de máxima verosimilitud, los valores relativos para${\displaystyle \alpha }$,${\displaystyle \beta }$, y${\displaystyle \gamma }$puede variar entre ramas y la transformación de Hadamard puede incluso proporcionar evidencia de que los datos no se ajustan a un árbol. La transformación de Hadamard también se puede combinar con una amplia variedad de métodos para acomodar la heterogeneidad de la tasa entre sitios, ^{[ 11 ]} utilizando distribuciones continuas en lugar de las aproximaciones discretas que se utilizan típicamente en la filogenética de máxima verosimilitud ^{[ 12 ]} (aunque hay que sacrificar la invertibilidad de la transformación de Hadamard para usar ciertas distribuciones de heterogeneidad de la tasa entre sitios ^{[ 11 ]} ).

F81, el modelo de Felsenstein de 1981, ^{[ 13 ]} es una extensión del modelo JC69 en el que se permite que las frecuencias base varíen desde 0,25 (${\displaystyle \pi _{A}\neq \pi _{G}\neq \pi _{C}\neq \pi _{T}}$)

Matriz de tasas:

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\pi _{G}}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{*}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{*}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{\pi _{C}}&{*}\end{pmatrix}}}$

Cuando la longitud de la rama, ν, se mide en el número esperado de cambios por sitio, entonces:

${\displaystyle \beta =1/(1-\pi _{A}^{2}-\pi _{C}^{2}-\pi _{G}^{2}-\pi _{T}^{2})}$

${\displaystyle P_{ij}(\nu )=\left\{{\begin{array}{cc}e^{-\beta \nu }+\pi _{j}\left(1-e^{-\beta \nu }\right)&{\mbox{ if }}i=j\\\pi _{j}\left(1-e^{-\beta \nu }\right)&{\mbox{ if }}i\neq j\end{array}}\right.}$

HKY85, el modelo de Hasegawa, Kishino y Yano de 1985, ^{[ 14 ]} puede considerarse como una combinación de las extensiones realizadas en los modelos de Kimura80 y Felsenstein81. Es decir, distingue entre la tasa de transiciones y transversiones (utilizando el parámetro κ), y permite frecuencias base desiguales (${\displaystyle \pi _{A}\neq \pi _{G}\neq \pi _{C}\neq \pi _{T}}$).

Matriz de tasas ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa \pi _{G}}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\kappa \pi _{A}}&{*}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{*}&{\kappa \pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{\kappa \pi _{C}}&{*}\end{pmatrix}}}$

Si expresamos la longitud de la rama, ν, en términos del número esperado de cambios por sitio, entonces:

${\displaystyle \beta ={\frac {1}{2(\pi _{A}+\pi _{G})(\pi _{C}+\pi _{T})+2\kappa [(\pi _{A}\pi _{G})+(\pi _{C}\pi _{T})]}}}$

${\displaystyle P_{AA}(\nu ,\kappa ,\pi )=\left[\pi _{A}\left(\pi _{A}+\pi _{G}+(\pi _{C}+\pi _{T})e^{-\beta \nu }\right)+\pi _{G}e^{-(1+(\pi _{A}+\pi _{G})(\kappa -1.0))\beta \nu }\right]/(\pi _{A}+\pi _{G})}$

${\displaystyle P_{AC}(\nu ,\kappa ,\pi )=\pi _{C}\left(1.0-e^{-\beta \nu }\right)}$

${\displaystyle P_{AG}(\nu ,\kappa ,\pi )=\left[\pi _{G}\left(\pi _{A}+\pi _{G}+(\pi _{C}+\pi _{T})e^{-\beta \nu }\right)-\pi _{G}e^{-(1+(\pi _{A}+\pi _{G})(\kappa -1.0))\beta \nu }\right]/\left(\pi _{A}+\pi _{G}\right)}$

${\displaystyle P_{AT}(\nu ,\kappa ,\pi )=\pi _{T}\left(1.0-e^{-\beta \nu }\right)}$

y la fórmula para las demás combinaciones de estados se puede obtener sustituyendo las frecuencias base apropiadas.

Felsenstein describió un modelo similar (pero no equivalente) en 1984 utilizando una parametrización diferente; ^{[ 15 ]} ese último modelo se conoce como el modelo F84. ^{[ 16 ]}

T92, el modelo de Tamura de 1992, ^{[ 17 ]} es una extensión de K80 que añade un parámetro más, el contenido de G+C , un parámetro de frecuencia base compuesta.${\displaystyle \theta \in (0,1)}$(también se ha señalado${\displaystyle \pi _{GC}}$)${\displaystyle =\pi _{G}+\pi _{C}}$${\displaystyle =1-(\pi _{A}+\pi _{T}).}$Es útil cuando existen fuertes sesgos de transición-transversión y contenido de G+C, como en el caso del ADN mitocondrial de Drosophila . ^{[ 17 ]}

T92 corresponde a la matriz de tasas${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa \pi _{GC}/2}&{\pi _{GC}/2}&{\pi _{AT}/2}\\{\kappa \pi _{AT}/2}&{*}&{\pi _{GC}/2}&{\pi _{AT}/2}\\{\pi _{AT}/2}&{\pi _{GC}/2}&{*}&{\kappa \pi _{AT}/2}\\{\pi _{AT}/2}&{\pi _{GC}/2}&{\kappa \pi _{GC}/2}&{*}\end{pmatrix}}}$

La distancia evolutiva entre dos secuencias de ADN según este modelo viene dada por

${\displaystyle d=-h\ln(1-{p \over h}-q)-{1 \over 2}(1-h)\ln(1-2q)}$

dónde${\displaystyle h=2\theta (1-\theta )}$y${\displaystyle \theta }$es el contenido G+C (${\displaystyle \pi _{GC}=\pi _{G}+\pi _{C}}$).

Este método también puede tratarse como una simplificación de HKY85, ya que asume la segunda regla de paridad de Chargaff , donde los nucleótidos emparejados tienen la misma frecuencia en una sola hebra de ADN, G y C por un lado, y A y T por otro. En otras palabras, las frecuencias de cuatro bases se expresan como una función de${\displaystyle \pi _{GC}}$:

${\displaystyle \pi _{G}=\pi _{C}={\pi _{GC} \over 2}}$

${\displaystyle \pi _{A}=\pi _{T}={(1-\pi _{GC}) \over 2}}$

por lo tanto, se eliminan dos grados de libertad.

TN93, el modelo de Tamura y Nei de 1993, ^{[ 18 ]} distingue entre los dos tipos diferentes de transición ; es decir (${\displaystyle A\leftrightarrow G}$) se le permite tener una tasa diferente a (${\displaystyle C\leftrightarrow T}$Se supone que todas las transversiones ocurren a la misma velocidad, pero se permite que esa velocidad sea diferente de las dos velocidades de las transiciones.

TN93 también permite frecuencias base desiguales (${\displaystyle \pi _{A}\neq \pi _{G}\neq \pi _{C}\neq \pi _{T}}$).

Matriz de tasas ${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{*}&{\kappa _{1}\pi _{G}}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\kappa _{1}\pi _{A}}&{*}&{\pi _{C}}&{\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{*}&{\kappa _{2}\pi _{T}}\\{\pi _{A}}&{\pi _{G}}&{\kappa _{2}\pi _{C}}&{*}\end{pmatrix}}}$

GTR, el modelo generalizado reversible en el tiempo de Tavaré 1986, ^{[ 19 ]} es el modelo reversible en el tiempo neutral, independiente y de sitios finitos más general posible. Fue descrito por primera vez en forma general por Simon Tavaré en 1986. ^{[ 19 ]}

Los parámetros GTR consisten en un vector de frecuencia base de equilibrio,${\displaystyle \Pi =(\pi _{A},\pi _{G},\pi _{C},\pi _{T})}$, dando la frecuencia con la que cada base aparece en cada sitio, y la matriz de tasas

${\displaystyle Q={\begin{pmatrix}{-(\alpha \pi _{G}+\beta \pi _{C}+\gamma \pi _{T})}&{\alpha \pi _{G}}&{\beta \pi _{C}}&{\gamma \pi _{T}}\\{\alpha \pi _{A}}&{-(\alpha \pi _{A}+\delta \pi _{C}+\epsilon \pi _{T})}&{\delta \pi _{C}}&{\epsilon \pi _{T}}\\{\beta \pi _{A}}&{\delta \pi _{G}}&{-(\beta \pi _{A}+\delta \pi _{G}+\eta \pi _{T})}&{\eta \pi _{T}}\\{\gamma \pi _{A}}&{\epsilon \pi _{G}}&{\eta \pi _{C}}&{-(\gamma \pi _{A}+\epsilon \pi _{G}+\eta \pi _{C})}\end{pmatrix}}}$

Dónde

${\displaystyle {\begin{aligned}\alpha =r(A\rightarrow G)=r(G\rightarrow A)\\\beta =r(A\rightarrow C)=r(C\rightarrow A)\\\gamma =r(A\rightarrow T)=r(T\rightarrow A)\\\delta =r(G\rightarrow C)=r(C\rightarrow G)\\\epsilon =r(G\rightarrow T)=r(T\rightarrow G)\\\eta =r(C\rightarrow T)=r(T\rightarrow C)\end{aligned}}}$