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endorreduplicación

La endorreduplicación (también denominada endorreplicación o endociclación ) es la replicación del genoma nuclear en ausencia de mitosis , lo que conduce a un contenido elevado ...

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La endorreduplicación (también denominada endorreplicación o endociclación ) es la replicación del genoma nuclear en ausencia de mitosis , lo que conduce a un contenido elevado de genes nucleares y poliploidía . La endorreduplicación puede entenderse simplemente como una forma variante del ciclo celular mitótico (G1-S-G2-M) en la que la mitosis se elude por completo, debido a la modulación de la actividad de la quinasa dependiente de ciclina (CDK). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Ejemplos de endorreduplicación caracterizados en especies de artrópodos , mamíferos y plantas sugieren que es un mecanismo de desarrollo universal responsable de la diferenciación y morfogénesis de tipos celulares que cumplen una variedad de funciones biológicas . [ 1 ] [ 2 ] Si bien la endorreduplicación a menudo se limita a tipos celulares específicos en animales, es considerablemente más extendida en plantas, de modo que la poliploidía puede detectarse en la mayoría de los tejidos vegetales. [ 5 ] La poliploidía y la aneuploidía son fenómenos comunes en las células cancerosas. [ 6 ] Dado que la oncogénesis y la endorreduplicación probablemente implican la subversión de mecanismos reguladores comunes del ciclo celular, una comprensión profunda de la endorreduplicación puede proporcionar información importante para la biología del cáncer.

Ejemplos en la naturaleza

Tipos de células endorreduplicantes que han sido estudiadas extensamente en organismos modelo.

Endorreduplicación, endomitosis y politenización

La endorreduplicación, la endomitosis y la politenización son tres procesos diferentes que dan lugar a la poliploidización de una célula de forma regulada. En la endorreduplicación, las células omiten completamente la fase M al salir del ciclo celular mitótico en la fase G2 después de completar la fase S varias veces, lo que da como resultado una célula poliploide mononucleada . La célula termina con el doble de copias de cada cromosoma por cada repetición de la fase S. [ 17 ] La ​​endomitosis es un tipo de variación del ciclo celular en la que se inicia la mitosis, pero se detiene durante la anafase y, por lo tanto, la citocinesis no se completa. La célula termina con múltiples núcleos, a diferencia de una célula que experimenta endorreduplicación. [ 17 ] [ 18 ] Por lo tanto, dependiendo de hasta dónde progrese la célula a través de la mitosis, esto dará lugar a una célula poliploide mononucleada o binucleada . La politenización surge con la subamplificación o sobreamplificación de algunas regiones genómicas, creando cromosomas politénicos . [ 3 ] [ 4 ]

Endociclado frente a endomitosis

Importancia biológica

Basándose en la amplia gama de tipos celulares en los que ocurre la endorreduplicación, se han generado diversas hipótesis para explicar la importancia funcional de este fenómeno. [ 1 ] [ 2 ] Desafortunadamente, la evidencia experimental que respalda estas conclusiones es algo limitada.

Diferenciación celular

En los tejidos vegetales en desarrollo, la transición de la mitosis a la endorreduplicación suele coincidir con la diferenciación celular y la morfogénesis . [ 19 ] Sin embargo, aún no se ha determinado si la endorreduplicación y la poliploidía contribuyen a la diferenciación celular o viceversa. La inhibición dirigida de la endorreduplicación en los progenitores de tricomas da como resultado la producción de tricomas multicelulares que exhiben una morfología relativamente normal, pero que finalmente se desdiferencian y se absorben en la epidermis de la hoja . [ 20 ] Este resultado sugiere que la endorreduplicación y la poliploidía pueden ser necesarias para el mantenimiento de la identidad celular.

tamaño de la célula/organismo

La ploidía celular a menudo se correlaciona con el tamaño celular, [ 13 ] [ 15 ] y en algunos casos, la interrupción de la endorreduplicación resulta en una disminución del tamaño celular y tisular [ 21 ] lo que sugiere que la endorreduplicación puede servir como un mecanismo para el crecimiento tisular. En relación con la mitosis, la endorreduplicación no requiere la reorganización del citoesqueleto ni la producción de una nueva membrana celular y a menudo ocurre en células que ya se han diferenciado. Como tal, puede representar una alternativa energéticamente eficiente a la proliferación celular entre tipos celulares diferenciados que ya no pueden permitirse experimentar la mitosis. [ 22 ] Si bien la evidencia que establece una conexión entre la ploidía y el tamaño tisular es frecuente en la literatura, también existen ejemplos contrarios. [ 19 ]

Ovogénesis y desarrollo embrionario

La endorreduplicación se observa comúnmente en células responsables de la nutrición y protección de ovocitos y embriones . Se ha sugerido que un mayor número de copias génicas podría permitir la producción masiva de proteínas necesarias para satisfacer las demandas metabólicas de la embriogénesis y el desarrollo temprano. [ 1 ] En consonancia con esta idea, la mutación del oncogén Myc en las células foliculares de Drosophila produce una reducción de la endorreduplicación y una ovogénesis abortiva . [ 23 ] Sin embargo, la reducción de la endorreduplicación en el endospermo del maíz tiene un efecto limitado en la acumulación de almidón y proteínas de reserva , lo que sugiere que los requerimientos nutricionales del embrión en desarrollo pueden involucrar los nucleótidos que componen el genoma poliploide en lugar de las proteínas que codifica. [ 24 ]

Amortiguación del genoma

Otra hipótesis plantea que la endorreduplicación amortigua el daño y la mutación del ADN al proporcionar copias adicionales de genes importantes . [ 1 ] Sin embargo, esta idea es puramente especulativa y existen pocas pruebas que la contradigan. Por ejemplo, el análisis de cepas de levadura poliploides sugiere que son más sensibles a la radiación que las cepas diploides . [ 25 ]

respuesta al estrés

Las investigaciones en plantas sugieren que la endorreduplicación también puede desempeñar un papel en la modulación de las respuestas al estrés. Al manipular la expresión de E2fe (un represor del endociclado en plantas), los investigadores pudieron demostrar que el aumento de la ploidía celular disminuye el impacto negativo del estrés por sequía en el tamaño de las hojas. [ 26 ] Dado que el estilo de vida sésil de las plantas requiere una capacidad de adaptación a las condiciones ambientales, resulta atractivo especular que la poliploidización generalizada contribuye a su plasticidad del desarrollo.

Control genético de la endorreplicación

El ejemplo mejor estudiado de una transición de mitosis a endorreduplicación ocurre en las células foliculares de Drosophila y es activado por la señalización Notch . [ 27 ] La entrada en endorreduplicación implica la modulación de la actividad de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) mitótica y de la fase S. [ 28 ] La inhibición de la actividad de CDK de la fase M se logra a través de la activación transcripcional de Cdh / fzr y la represión del regulador G2-M string / cdc25 . [ 28 ] [ 29 ] Cdh / fzr es responsable de la activación del complejo promotor de la anafase (APC) y la posterior proteólisis de las ciclinas mitóticas . String / cdc25 es una fosfatasa que estimula la actividad del complejo ciclina-CDK mitótico. La regulación positiva de la actividad de CDK de la fase S se logra a través de la represión transcripcional de la quinasa inhibidora dacapo. En conjunto, estos cambios permiten la elusión de la entrada mitótica, la progresión a través de G1 y la entrada en la fase S. La inducción de endomitosis en megacariocitos de mamíferos implica la activación del receptor c-mpl por la citocina trombopoyetina (TPO) y está mediada por la señalización ERK1/2 . [ 30 ] Al igual que en las células foliculares de Drosophila, la endorreduplicación en megacariocitos resulta de la activación de los complejos ciclina-CDK de la fase S y la inhibición de la actividad ciclina-CDK mitótica. [ 31 ] [ 32 ]

Regulación Notch del endociclado

La entrada en la fase S durante la endorreduplicación (y la mitosis) está regulada por la formación de un complejo prereplicativo (pre-RC) en los orígenes de replicación , seguido del reclutamiento y activación de la maquinaria de replicación del ADN . En el contexto de la endorreduplicación, estos eventos se ven facilitados por una oscilación en la actividad de la ciclina E - Cdk2 . La actividad de la ciclina E-Cdk2 impulsa el reclutamiento y la activación de la maquinaria de replicación, [ 33 ] pero también inhibe la formación del pre-RC, [ 34 ] presumiblemente para asegurar que solo ocurra una ronda de replicación por ciclo. La pérdida del control sobre la formación del pre-RC en los orígenes de replicación da lugar a un fenómeno conocido como " re-replicación ", que es común en las células cancerosas. [ 2 ] El mecanismo por el cual la ciclina E-Cdk2 inhibe la formación del pre-RC implica la regulación negativa de la proteólisis mediada por APC - Cdh1 y la acumulación de la proteína Geminin , que es responsable del secuestro del componente del pre-RC Cdt1 . [ 35 ] [ 36 ]

Las oscilaciones en la actividad de la ciclina E - Cdk2 se modulan mediante mecanismos transcripcionales y postranscripcionales. La expresión de la ciclina E se activa mediante factores de transcripción E2F que se ha demostrado que son necesarios para la endorreduplicación. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Trabajos recientes sugieren que las oscilaciones observadas en los niveles de proteína E2F y ciclina E resultan de un bucle de retroalimentación negativa que involucra la ubiquitinación dependiente de Cul4 y la degradación de E2F. [ 40 ] La regulación postranscripcional de la actividad de la ciclina E-Cdk2 implica la degradación proteolítica de la ciclina E mediada por Ago/Fbw7 [ 41 ] [ 42 ] y la inhibición directa por factores como Dacapo y p57 . [ 43 ] [ 44 ]

Endomitosis premeiótica en vertebrados unisexuales

Las salamandras unisexuales (género Ambystoma ) son el linaje de vertebrados unisexuales más antiguo conocido, habiendo surgido hace aproximadamente 5 millones de años. [ 45 ] En estas hembras unisexuales poliploides, una replicación endomitótica premeiótica adicional del genoma duplica el número de cromosomas. [ 46 ] Como resultado, los óvulos maduros que se producen después de las dos divisiones meióticas tienen la misma ploidía que las células somáticas de la salamandra hembra adulta. Se cree que la sinapsis y la recombinación durante la profase I meiótica en estas hembras unisexuales ocurren normalmente entre cromosomas hermanos idénticos y ocasionalmente entre cromosomas homólogos. Por lo tanto, se produce poca o ninguna variación genética. La recombinación entre cromosomas homólogos ocurre raramente, si es que ocurre. [ 46 ]

Referencias

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