Etanercept

Etanercept , comercializado bajo la marca Enbrel, entre otras, es un producto médico biológico que se utiliza para tratar enfermedades autoinmunes al interferir con el factor de necrosis tumoral (TNF), una citocina inflamatoria soluble, actuando como inhibidor del TNF . Cuenta con la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la artritis reumatoide , la artritis idiopática juvenil , la artritis psoriásica , la psoriasis en placas y la espondilitis anquilosante . El TNF es el principal regulador de la respuesta inflamatoria (inmunitaria) en muchos sistemas orgánicos. Las enfermedades autoinmunes son causadas por una respuesta inmunitaria hiperactiva. Etanercept tiene el potencial de tratar estas enfermedades al inhibir el TNF. ^{[ 20 ]}

Etanercept es una proteína de fusión producida por ADN recombinante . Fusiona el receptor de TNF con el extremo constante del anticuerpo IgG1. Primero, los desarrolladores aislaron la secuencia de ADN que codifica el gen humano del receptor soluble de TNF 2 , un receptor que se une al factor de necrosis tumoral. Segundo, aislaron la secuencia de ADN que codifica el gen humano del extremo Fc de la inmunoglobulina G1 (IgG1). Tercero, unieron el ADN del receptor de TNF 2 al ADN del extremo Fc de la IgG1. Finalmente, expresaron el ADN unido para producir una proteína que une la proteína del receptor de TNF 2 a la proteína del extremo Fc de la IgG1. ^{[ 21 ]}

La proteína de fusión prototípica fue sintetizada por primera vez y demostró ser altamente activa e inusualmente estable como una modalidad para el bloqueo del TNF in vivo a principios de la década de 1990 por Bruce A. Beutler , un investigador académico entonces en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas , y sus colegas. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

Estos investigadores también patentaron la proteína, ^{[ 24 ]} vendiendo todos los derechos de su uso a Immunex , una empresa de biotecnología de Seattle que fue adquirida por Amgen en 2002. ^{[ 25 ]}

Es una molécula grande, con un peso molecular de 150 kDa , que se une al TNFα y disminuye su papel en trastornos que implican inflamación excesiva en humanos y otros animales, incluidas enfermedades autoinmunes como la espondilitis anquilosante , ^{[ 26 ]} artritis reumatoide juvenil , psoriasis , artritis psoriásica , artritis reumatoide y, potencialmente, en una variedad de otros trastornos mediados por exceso de TNFα. El etanercept es una alternativa terapéutica en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 27 ]} 

En Estados Unidos, el etanercept está indicado para:

• Artritis reumatoide (AR) de moderada a grave (noviembre de 1998) ^{[ 18 ] [ 28 ]}
• Artritis reumatoide juvenil poliarticular de moderada a grave (mayo de 1999) ^{[ 18 ] [ 29 ]}
• Artritis psoriásica (enero de 2002) ^{[ 18 ] [ 30 ]}
• Espondilitis anquilosante (EA) (julio de 2003) ^{[ 18 ] [ 31 ] [ 32 ]}
• Psoriasis en placas de moderada a grave (abril de 2004) ^{[ 18 ] [ 33 ]}

En la Unión Europea, el etanercept está indicado para el tratamiento de:

• artritis reumatoide activa de moderada a grave ^{[ 19 ]}
• artritis reumatoide grave, activa y progresiva ^{[ 19 ]}
• artritis idiopática juvenil ^{[ 19 ]}
• poliartritis (factor reumatoide positivo o negativo) y oligoartritis extendida en niños y adolescentes ^{[ 19 ]}
• artritis psoriásica activa y progresiva ^{[ 19 ]}
• artritis relacionada con entesitis
• espondiloartritis axial ^{[ 19 ]}
• espondilitis anquilosante activa grave ^{[ 19 ]}
• espondiloartritis axial grave no radiográfica ^{[ 19 ]}
• psoriasis en placas de moderada a grave ^{[ 19 ]}
• psoriasis en placas crónica grave psoriasis en placas pediátrica ^{[ 19 ]}

El 2 de mayo de 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) incluyó una advertencia de recuadro negro sobre el etanercept debido a una serie de infecciones graves asociadas con el medicamento. ^{[ 38 ]} Se han notificado infecciones graves y sepsis , incluyendo casos mortales, con el uso de etanercept, incluyendo la reactivación de tuberculosis latente e infecciones por hepatitis B. ^{[ 18 ] [ 39 ]}

Las reacciones en el lugar de la inyección, como enrojecimiento y dolor, son comunes y ocurren en aproximadamente el 11,4% de los casos. ^{[ 40 ]}

El etanercept reduce el efecto del TNF presente de forma natural y, por lo tanto, es un inhibidor del TNF , que funciona como un receptor señuelo que se une al TNF. ^{[ 41 ]}

El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citocina producida por linfocitos y macrófagos , dos tipos de glóbulos blancos . Media la respuesta inmunitaria atrayendo glóbulos blancos adicionales a los sitios de inflamación y mediante otros mecanismos moleculares que inician y amplifican la inflamación. La inhibición de su acción por etanercept reduce la respuesta inflamatoria, lo cual resulta especialmente útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes .

Existen dos tipos de receptores de TNF : los que se encuentran integrados en los glóbulos blancos y que responden al TNF liberando otras citocinas , y los receptores solubles de TNF que se utilizan para desactivar el TNF y atenuar la respuesta inmunitaria. Además, los receptores de TNF se encuentran en la superficie de prácticamente todas las células nucleadas (los glóbulos rojos, que no tienen núcleo, no contienen receptores de TNF en su superficie). El etanercept imita los efectos inhibidores de los receptores solubles de TNF presentes de forma natural; la diferencia radica en que el etanercept, al ser una proteína de fusión en lugar de un simple receptor de TNF, tiene una vida media mucho más prolongada en el torrente sanguíneo y, por lo tanto, un efecto biológico más profundo y duradero que un receptor soluble de TNF presente de forma natural. ^{[ 42 ]}

El etanercept se elabora a partir de la combinación de dos receptores de TNF humanos solubles de 75 kilodaltons, presentes de forma natural, unidos a una porción Fc de una IgG1. ^{[ 43 ]} El efecto es una proteína de fusión dimérica diseñada artificialmente. ^{[ 43 ]} El etanercept es una molécula compleja que contiene 6 N-glicanos, hasta 14 O-glicanos y 29 estructuras de puentes disulfuro. ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]}

La primera patente relacionada con etanercept fue presentada por Immunex en septiembre de 1989. ^{[ 47 ]} La proteína de fusión fue desarrollada por Bruce A. Beutler, investigador académico en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, y sus colegas, quienes la patentaron y cedieron los derechos a Immunex en 1995. ^{[ 48 ]} Otra patente sobre esta tecnología de proteína de fusión, de Brian Seed en el Hospital General de Massachusetts, fue cedida a Immmunex en 1997. ^{[ 49 ]}

El etanercept fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en noviembre de 1998. ^{[ 18 ] [ 50 ]}

El etanercept fue aprobado para su uso en la Unión Europea en febrero de 2000. ^{[ 19 ]}