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Defensina

Las defensinas son pequeñas proteínas catiónicas ricas en cisteína presentes en toda la vida celular, incluyendo animales vertebrados [ 1 ] e invertebrados [ 2 ] , plantas [ 3 ]...

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Las defensinas son pequeñas proteínas catiónicas ricas en cisteína presentes en toda la vida celular, incluyendo animales vertebrados [ 1 ] e invertebrados [ 2 ] , plantas [ 3 ] [ 4 ] y hongos [ 5 ] . Son péptidos de defensa del huésped , cuyos miembros muestran actividad antimicrobiana directa , actividades de señalización inmune o ambas. Son activas de diversas maneras contra bacterias , hongos y muchos virus con y sin envoltura . Suelen tener una longitud de 18 a 45 aminoácidos , con tres o cuatro enlaces disulfuro altamente conservados .

En los animales, las defensinas son producidas por células del sistema inmunitario innato y células epiteliales , mientras que en plantas y hongos son producidas por una amplia variedad de tejidos. Un organismo suele producir muchas defensinas diferentes, algunas de las cuales se almacenan dentro de las células (por ejemplo, en los granulocitos neutrófilos para eliminar las bacterias fagocitadas ), y otras se secretan al medio extracelular. En el caso de las que eliminan directamente los microbios, su mecanismo de acción varía desde la alteración de la membrana celular microbiana hasta la alteración metabólica.

Variedades

Enlaces disulfuro característicos
Superfamilia de trans -defensinas: En amarillo, los dos enlaces disulfuro más conservados unen una hebra beta a dos elementos de estructura secundaria diferentes (motivo = CC). A la derecha, un ejemplo de estructura ( PDB : 1IJV ) .
Superfamilia de cis -defensinas: En amarillo, los dos enlaces disulfuro más conservados unen una hebra beta a la misma hélice alfa (motivo = CxC...CxxxC). A la derecha, un ejemplo de estructura ( PDB : 1MRR4 ) .

El nombre «defensina» se acuñó a mediados de la década de 1980, aunque a estas proteínas se las ha denominado «proteínas antimicrobianas catiónicas», «péptidos neutrófilos», «gamma tioninas», entre otros. [ 6 ]

Las proteínas llamadas "defensinas" no están todas relacionadas evolutivamente entre sí. [ 7 ] En cambio, se dividen en dos grandes superfamilias , cada una de las cuales contiene múltiples familias . [ 7 ] [ 8 ] Una superfamilia, las trans -defensinas, contiene las defensinas que se encuentran en humanos y otros vertebrados, [ 9 ] [ 10 ] así como en algunos invertebrados. [ 11 ] [ 12 ] La otra superfamilia, las cis -defensinas, contiene las defensinas que se encuentran en invertebrados, plantas y hongos. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Las superfamilias y familias están determinadas por la estructura terciaria general, y cada familia suele tener un patrón conservado de enlaces disulfuro. [ 9 ] [ 16 ] Todas las defensinas forman estructuras plegadas pequeñas y compactas, típicamente con una alta carga positiva, que son altamente estables debido a los múltiples enlaces disulfuro. En todas las familias, los genes subyacentes responsables de la producción de defensinas son altamente polimórficos .

Transdefensinas

Las defensinas de vertebrados son principalmente α-defensinas y β-defensinas . Algunos primates poseen además las θ-defensinas, mucho más pequeñas . En general, tanto las α-defensinas como las β-defensinas están codificadas por genes de dos exones , donde el primer exón codifica una secuencia líder hidrofóbica (eliminada tras la traducción ) y la secuencia rica en cisteína (el péptido maduro). Se ha sugerido que los enlaces disulfuro formados por las cisteínas son esenciales para las actividades relacionadas con la inmunidad innata en mamíferos, pero no son necesariamente necesarios para la actividad antimicrobiana. [ 17 ] [ 18 ] Las defensinas theta forman una única estructura de horquilla beta y representan un grupo distinto. Solo las α-defensinas y las β-defensinas se expresan en humanos. [ 19 ]

Aunque las defensinas mejor estudiadas son de vertebrados, existe una familia de trans-defensinas llamada 'Las grandes defensinas se encuentran en moluscos , artrópodos y anfioxos . [ 7 ] [ 8 ]

Cis-defensinas

Las defensinas de artrópodos son las defensinas mejor caracterizadas de los invertebrados (especialmente las de los insectos). [ 23 ] Otros invertebrados que se sabe que producen defensinas de esta superfamilia de proteínas incluyen moluscos , anélidos y cnidarios . [ 24 ]

Las defensinas vegetales se descubrieron en 1990 y posteriormente se han encontrado en la mayoría de los tejidos vegetales con actividad antimicrobiana, con ejemplos tanto antifúngicos como antibacterianos. [ 25 ] Se han identificado en todos los grupos principales de plantas vasculares , pero no en helechos, musgos ni algas. [ 25 ]

Las defensinas fúngicas se identificaron por primera vez en 2005. [ 26 ] Los ejemplos estudiados tienen principalmente actividades antibacterianas y se han encontrado en ambas divisiones principales de hongos ( Ascomycota y Basidiomycota ), así como en los grupos más basales de Zygomycota y Glomeromycota . [ 27 ]

También se han identificado defensinas bacterianas, pero son, con mucho, las menos estudiadas. Incluyen variantes con solo cuatro cisteínas, mientras que las defensinas de eucariotas casi todas tienen seis u ocho. [ 28 ]

Además de las defensinas implicadas en la defensa del huésped, existen varios péptidos similares a las defensinas (DLP, por sus siglas en inglés) relacionados que han evolucionado para tener otras actividades.

Toxinas

Parece que ha habido múltiples procesos evolutivos de reclutamiento de defensinas para convertirse en proteínas tóxicas utilizadas en los venenos de los animales; [ 29 ] actúan mediante un mecanismo completamente diferente al de sus parientes antimicrobianos, desde la unión directa a canales iónicos hasta la interrupción de señales nerviosas . Algunos ejemplos incluyen la toxina crotamina en el veneno de serpiente , [ 30 ] muchas toxinas de escorpión , [ 31 ] algunas toxinas de anémona de mar , [ 10 ] y una de las toxinas en el veneno de ornitorrinco . [ 29 ] De hecho, una defensina de insecto se ha convertido experimentalmente en una toxina mediante la eliminación de un pequeño bucle que, de otro modo, dificultaría estéricamente las interacciones con los canales iónicos. [ 32 ]

Señalización

En los vertebrados, algunas α- y β-defensinas participan en la señalización entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo . [ 33 ] [ 34 ] En las plantas, una familia especializada de DLP participa en la señalización para detectar si se ha producido la autopolinización e inducir la autoincompatibilidad para prevenir la endogamia. [ 35 ]

Inhibidores enzimáticos

Algunas defensinas antimicrobianas también tienen actividad inhibidora de enzimas , y algunas DLP funcionan principalmente como inhibidores de enzimas, actuando como antialimentarios (desalentando a los animales de comerlas). [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]

Función

En los marsupiales inmaduros , debido a que su sistema inmunitario está subdesarrollado al nacer, las defensinas desempeñan un papel fundamental en la defensa contra los patógenos . Estas se producen tanto en la leche materna como en la del propio marsupial.

En la leche materna humana, las defensinas desempeñan un papel central en la inmunidad del recién nacido. [ 39 ]

El genoma humano contiene genes de theta-defensina, pero estos presentan un codón de parada prematuro , lo que dificulta su expresión. Se creó una theta-defensina humana artificial, [ 40 ] retrociclina , mediante la "corrección" del pseudogén , y se demostró su eficacia contra el VIH [ 41 ] y otros virus, incluidos el virus del herpes simple y el virus de la influenza A. Su acción principal consiste en impedir que estos virus entren en sus células diana.

También resulta interesante el efecto de las alfa-defensinas sobre la exotoxina producida por el ántrax ( Bacillus anthracis ). Chun Kim y colaboradores demostraron que el ántrax, que produce una proteína factor letal metaloproteasa (LF) dirigida a la MAPKK , es vulnerable a la proteína 1 de neutrófilos humanos (HNP-1). Este grupo demostró que la HNP-1 actúa como un inhibidor reversible no competitivo de la LF. [ 42 ]

Generalmente se ha considerado que contribuyen a la salud de la mucosa; sin embargo, es posible que estos péptidos puedan considerarse factores biológicos que pueden ser regulados positivamente por compuestos bioactivos presentes en la leche materna. En este sentido, la producción intestinal de péptidos antimicrobianos como hBD2 y hBD4 por el trébol de la leche podría desempeñar un papel importante en la colonización neonatal, mejorando así la respuesta inmunitaria de los recién nacidos contra los patógenos con los que puedan entrar en contacto. [ 39 ] [ 43 ]

Patología

Los péptidos alfa defensina aumentan en las afecciones inflamatorias crónicas.

Las alfa defensinas están aumentadas en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal. [ 44 ]

Un desequilibrio de defensinas en la piel puede contribuir al acné. [ 45 ]

Una reducción de las defensinas ileales puede predisponer a la enfermedad de Crohn . [ 46 ] [ 47 ]

En un estudio pequeño, se detectó un aumento significativo en los niveles de alfa-defensina en los lisados ​​de células T de pacientes con esquizofrenia ; en pares de gemelos discordantes, los gemelos no afectados también presentaron un aumento, aunque no tan elevado como el de sus hermanos enfermos. Los autores sugirieron que los niveles de alfa-defensina podrían ser un marcador útil para el riesgo de esquizofrenia. [ 48 ]

Las defensinas se encuentran en la piel humana durante afecciones inflamatorias como la psoriasis [ 49 ] y también durante la cicatrización de heridas .

Aplicaciones

Defensinas

Actualmente, la propagación generalizada de la resistencia a los antibióticos exige la búsqueda y el desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos. Desde este punto de vista, las defensinas (así como los péptidos antimicrobianos en general) revisten gran interés. Se ha demostrado que las defensinas poseen una marcada actividad antibacteriana contra una amplia gama de patógenos. [ 50 ] Además, las defensinas pueden potenciar la eficacia de los antibióticos convencionales. [ 50 ]

Miméticos de la defensina

Los miméticos de defensina , también llamados miméticos de péptidos de defensa del huésped (HDP), son estructuras moleculares pequeñas, no peptídicas y completamente sintéticas que imitan a las defensinas en estructura y actividad. [ 51 ] Moléculas similares, como la brilacidina , se están desarrollando como antibióticos , [ 52 ] antiinflamatorios para la mucositis oral , [ 53 ] [ 54 ] y antifúngicos , especialmente para la candidiasis . [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]

Véase también

Referencias

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