Daptomicina

La daptomicina , que se vende bajo la marca Cubicin entre otras, es un antibiótico lipopeptídico utilizado en el tratamiento de infecciones sistémicas y potencialmente mortales causadas por organismos grampositivos . ^[4]

La daptomicina fue eliminada de la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud en 2019. ^{[7] [8]} La Organización Mundial de la Salud clasifica a la daptomicina como de importancia crítica para la medicina humana. ^[9]

En los Estados Unidos, la daptomicina está indicada para su uso en adultos para infecciones de la piel y la estructura cutánea causadas por infecciones por bacterias grampositivas, bacteriemia por S. aureus y endocarditis por S. aureus del lado derecho . ^[4] Se une con avidez al surfactante pulmonar , por lo que no se puede utilizar en el tratamiento de la neumonía. ^[10] Parece haber una diferencia en el efecto de la daptomicina sobre la neumonía hematógena. ^[11]

Las reacciones adversas comunes a los medicamentos asociadas con la terapia con daptomicina incluyen: ^{[4] [12]}

• Cardiovascular: presión arterial baja , presión arterial alta , hinchazón.
• Sistema nervioso central: insomnio
• Dermatológico: erupción
• Gastrointestinales: diarrea, dolor abdominal.
• Hematológico: eosinofilia
• Respiratorio: disnea
• Otros: reacciones en el lugar de la inyección, fiebre, hipersensibilidad.

Los eventos adversos menos comunes, pero graves, reportados en la literatura incluyen:

• Hepatotoxicidad: ^[13] transaminasas elevadas
• Nefrotoxicidad: ^[14] lesión renal aguda por rabdomiólisis

También se han descrito casos de miopatía y rabdomiólisis en pacientes que toman simultáneamente estatinas ^[15] , pero se desconoce si esto se debe únicamente a la estatina o si la daptomicina potencia este efecto. Debido a los datos limitados disponibles, el fabricante recomienda que se suspendan temporalmente las estatinas mientras el paciente esté recibiendo terapia con daptomicina. Los niveles de creatina quinasa suelen controlarse periódicamente mientras los pacientes reciben terapia con daptomicina. ^{[ cita requerida ]}

En julio de 2010, la FDA emitió una advertencia de que la daptomicina podría causar neumonía eosinofílica potencialmente mortal . La FDA dijo que había identificado siete casos confirmados de neumonía eosinofílica entre 2004 y 2010 y otros 36 casos posibles. Los siete casos confirmados eran mayores de 60 años y los síntomas aparecieron dentro de las dos semanas posteriores al inicio de la terapia. ^{[ cita requerida ]}

La daptomicina tiene un mecanismo de acción distinto, que altera varios aspectos de la función de la membrana celular bacteriana . Se inserta en la membrana celular de forma dependiente del fosfatidilglicerol , donde luego se agrega. La agregación de la daptomicina altera la curvatura de la membrana, lo que crea agujeros por los que se filtran iones. Esto provoca una despolarización rápida , lo que da lugar a una pérdida del potencial de membrana que conduce a la inhibición de la síntesis de proteínas , ADN y ARN , lo que provoca la muerte de la célula bacteriana. ^[16]

Se ha propuesto que la formación de micelas esféricas ^[17] por daptomicina puede afectar el modo de acción.

La daptomicina es bactericida únicamente contra bacterias grampositivas. Ha demostrado actividad in vitro contra enterococos (incluidos los enterococos resistentes a los glucopéptidos [GRE]), estafilococos (incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ), estreptococos ^[18] , corinebacterias y bacterias persistentes de Borrelia burgdorferi en fase estacionaria ^[19] .

La resistencia a la daptomicina todavía es poco común, ^{[ ¿cuándo? ]} pero se ha informado cada vez más en GRE, comenzando en Corea en 2005, en Europa en 2010, en Taiwán en 2011 y en los Estados Unidos, donde se han informado nueve casos entre 2007 y 2011. ^{[20] La resistencia a la daptomicina surgió en cinco de los seis casos mientras estaban siendo tratados. Se desconoce el mecanismo de resistencia. Se descubrió que una cepa de} Paenibacillus de cuatro millones de años aislada de muestras de suelo en la cueva de Lechuguilla era naturalmente resistente a la daptomicina. ^[21]

Se ha sugerido que la administración conjunta de daptomicina con al menos otro antibiótico activo podría ayudar a prevenir la aparición de resistencia y aumentar el efecto bactericida. ^[22] Los datos de estudios in vitro e in vivo sugieren que se debe utilizar un enfoque personalizado teniendo en cuenta tanto el agente causal como el sitio de la infección. ^[23]

Se ha demostrado que la daptomicina no es inferior a las terapias estándar ( nafcilina , oxacilina , flucloxacilina o vancomicina ) en el tratamiento de la bacteriemia y la endocarditis del lado derecho causadas por S. aureus . ^[24] Un estudio en Detroit, Michigan, comparó a 53 pacientes tratados por sospecha de infección de piel o tejidos blandos por SAMR con daptomicina contra vancomicina, mostrando una recuperación más rápida (4 versus 7 días) con daptomicina. ^[25]

En ensayos clínicos de fase III, datos limitados mostraron que la daptomicina estaba asociada con malos resultados en pacientes con endocarditis del lado izquierdo. ^{[ cita requerida ]} La daptomicina no se ha estudiado en pacientes con endocarditis o meningitis de válvula protésica . ^[26]

La daptomicina es un antibiótico lipopeptídico cíclico producido por Streptomyces filamentosus . ^{[28] [29]} La daptomicina consta de 13 aminoácidos, 10 de los cuales están dispuestos de manera cíclica y tres en una cola exocíclica. Existen dos aminoácidos no proteinogénicos en el fármaco, el aminoácido inusual L-quinurenina (Kyn), solo conocido por la daptomicina, y el ácido L-3-metilglutámico (mGlu). El extremo N del residuo de triptófano exocíclico está acoplado al ácido decanoico, un ácido graso de cadena media (C10). La biosíntesis se inicia mediante el acoplamiento del ácido decanoico al triptófano N-terminal , seguido del acoplamiento de los aminoácidos restantes por mecanismos de sintetasa de péptidos no ribosómicos (NRPS). Finalmente, ocurre un evento de ciclización, que es catalizado por una enzima tioesterasa, y se permite la posterior liberación del lipopéptido. ^{[ cita requerida ]}

El NRPS responsable de la síntesis de daptomicina está codificado por tres genes superpuestos , dptA, dptBC y dptD . Es probable que los genes dptE y dptF , inmediatamente aguas arriba de dptA , estén involucrados en el inicio de la biosíntesis de daptomicina mediante el acoplamiento del ácido decanoico al Trp N-terminal. ^[30] Estos nuevos genes (dptE, dptF) corresponden a productos que probablemente trabajen en conjunto con un dominio de condensación único para acilar el primer aminoácido (triptófano). Se cree que estos y otros genes nuevos ( dptI, dptJ ) están involucrados en el suministro de los aminoácidos no proteinogénicos ácido L-3-metilglutámico y Kyn; están ubicados junto a los genes NRPS. ^[30]

La porción de ácido decanoico de la daptomicina es sintetizada por la maquinaria de la sintetasa de ácidos grasos (Figura 2). La modificación postraduccional de la proteína transportadora de apo-acilo (ACP, tiolación o dominio T) por una enzima fosfopanteteiniltransferasa (PPTasa) cataliza la transferencia de un brazo de fosfopanteteína flexible de la coenzima A a una serina conservada en el dominio ACP a través de un enlace fosfodiéster. El holo-ACP puede proporcionar un tiol en el que el sustrato y las cadenas de acilo se unen covalentemente durante las elongaciones de la cadena. Los dos dominios catalíticos centrales son una aciltransferasa (AT) y una cetosintasa (KS). La AT actúa sobre un sustrato de malonil-CoA y transfiere un grupo acilo al tiol del dominio ACP. Esta transtiolación neta es un paso neutral en términos de energía. A continuación, el acil-S-ACP se transtiola a una cisteína conservada en la KS; El KS descarboxila el malonil-S-ACP que se encuentra aguas abajo y forma un β-cetoacil-S-ACP. Este sirve como sustrato para el siguiente ciclo de elongación. Sin embargo, antes de que comience el siguiente ciclo, el grupo β-ceto sufre una reducción al alcohol correspondiente catalizada por un dominio de cetorreductasa, seguida de una deshidratación a la olefina catalizada por un dominio de deshidratasa y, finalmente, una reducción al metileno catalizada por un dominio de enoilreductasa. Cada ciclo catalítico del KS da como resultado la adición neta de dos carbonos. Después de tres iteraciones más de elongación, una enzima tioesterasa cataliza la hidrólisis y, por lo tanto, la liberación del ácido graso C-10 libre. ^{[ cita médica requerida ]}

Para sintetizar la porción peptídica de la daptomicina, se emplea el mecanismo de un NRPS. La maquinaria biosintética de un sistema NRPS está compuesta por líneas de ensamblaje enzimático multimodular que contienen un módulo para cada monómero de aminoácido incorporado. ^[31] Dentro de cada módulo hay dominios catalíticos que llevan a cabo la elongación de la cadena peptidilo en crecimiento. El péptido en crecimiento está unido covalentemente a un dominio de tiolación; aquí se denomina proteína transportadora de peptidilo, ya que transporta el péptido en crecimiento de un dominio catalítico al siguiente. Nuevamente, el dominio apo-T debe ser cebado al dominio holo-T por una PPTasa, uniendo un brazo de fosfopanteteína flexible a un residuo de serina conservado. Un dominio de adenilación selecciona el monómero de aminoácido que se incorporará y activa el carboxilato con ATP para producir el aminoacilo-AMP. A continuación, el dominio A instala un grupo aminoacilo en el tiolato del dominio T adyacente. El dominio de condensación (C) cataliza la reacción de formación de enlaces peptídicos, que provoca la elongación de la cadena. Une un peptidil-ST corriente arriba con el aminoacilo-ST corriente abajo (Figura 7). La elongación de la cadena por un residuo de aminoacilo y la translocación de la cadena al siguiente dominio T se producen en conjunto. El orden de estos dominios es CAT. En algunos casos, es necesario un dominio de epimerización en aquellos módulos donde se deben incorporar monómeros de L-aminoácidos y epimerizarlos a D-aminoácidos. La organización de dominios en dichos módulos es CATE. ^[31]

El primer módulo tiene una organización CAT de tres dominios; estos a menudo ocurren en líneas de ensamblaje que producen péptidos N-acilados. ^[31] El primer dominio C cataliza la N-acilación del aminoácido iniciador (triptófano) mientras está instalado en T. Una enzima adenilante (Ad) cataliza la condensación del ácido decanoico y el triptófano N-terminal, que incorpora el ácido decanoico al péptido en crecimiento (Figura 3). Los genes responsables de este evento de acoplamiento son dptE y dptF, que se encuentran aguas arriba de dptA, el primer gen del grupo de genes biosintéticos de Daptomycin NRPS. Una vez que se produce el acoplamiento del ácido decanoico al residuo de triptófano N-terminal, comienza la condensación de aminoácidos, catalizada por el NRPS. ^{[ cita médica necesaria ]}

Los primeros cinco módulos del NRPS están codificados por el gen dptA y catalizan la condensación de L-triptófano, D-asparagina, L-aspartato, L-treonina y glicina, respectivamente (Figura 4). Los módulos 6-11, que catalizan la condensación de L-ornitina, L-aspartato, D-alanina, L-aspartato, glicina y D-serina, están codificados por el gen dptBC (Figura 5). dptD cataliza la incorporación de dos aminoácidos no proteinogénicos, el ácido L-3-metilglutámico (mGlu) y Kyn, que hasta ahora solo se conoce como daptomicina, en el péptido en crecimiento (Figura 6). ^[29] La elongación por estos módulos NRPS finalmente conduce a la macrociclación y liberación en la que un grupo α-amino, concretamente la treonina, actúa como un nucleófilo interno durante la ciclización para producir el anillo de 10 aminoácidos (Figura 6). El módulo de terminación en la cadena de ensamblaje de NRPS tiene una organización CAT-TE. El dominio de tioesterasa cataliza la terminación de la cadena y la liberación del lipopéptido maduro. ^[31]

La ingeniería molecular de la daptomicina, el único antibiótico lipopeptídico ácido comercializado hasta la fecha (Figura 8), ha experimentado muchos avances desde su inicio en la medicina clínica en 2003. ^[32] Es un objetivo atractivo para la biosíntesis combinatoria por muchas razones: los derivados de segunda generación se encuentran actualmente en la clínica para su desarrollo; ^[33] Streptomyces roseosporus , el organismo productor de daptomicina, es susceptible de manipulación genética; ^[34] el grupo de genes biosintéticos de daptomicina ha sido clonado, secuenciado y expresado en S. lividans ; ^[33] la maquinaria biosintética de lipopéptidos tiene el potencial de ser interrumpida por variaciones de precursores naturales, así como por biosíntesis dirigida por precursores, eliminación de genes, intercambio genético e intercambio de módulos; ^[34] Se han desarrollado herramientas de ingeniería molecular para facilitar la expresión de los tres genes NRPS individuales de tres sitios diferentes en el cromosoma, utilizando ermEp* para la expresión de dos genes de loci ectópicos; ^[35] Se han clonado y secuenciado otros grupos de genes de lipopéptidos, tanto relacionados como no relacionados con la daptomicina, ^[27] proporcionando así genes y módulos que permiten la generación de moléculas híbridas; ^[34] Se pueden obtener derivados mediante síntesis quimioenzimática; ^[36] Y, por último, los esfuerzos en química medicinal pueden modificar aún más estos productos de ingeniería molecular. ^[33]

Los nuevos derivados de la daptomicina (Figura 9) se generaron originalmente intercambiando la tercera subunidad NRPS ( dptD ) con las subunidades terminales de las vías de antibióticos dependientes del calcio o A54145 (Factor B1) para crear moléculas que contienen Trp13, Ile13 o Val13. ^[37] dptD es responsable de incorporar el penúltimo aminoácido, ácido 3-metil-glutámico (3mGlu12), y el último aminoácido, Kyn13, en la cadena. Este intercambio se logró sin ingeniería de los sitios de acoplamiento interpeptídico. Estos intercambios de subunidades completas se han acoplado con la eliminación del gen Glu12-metiltransferasa, con intercambios de módulos en sitios de enlace intradominio en Ala8 y Ser11, y con variaciones de cadenas laterales de ácidos grasos naturales para generar más de 70 lipopéptidos nuevos en cantidades significativas; la mayoría de estos lipopéptidos resultantes tienen potentes actividades antibacterianas. ^{[27] [37]} Algunos de estos compuestos tienen actividades antibacterianas in vitro análogas a la daptomicina. Además, uno mostró una actividad mejorada contra un mutante imp de E. coli que era defectuoso en su capacidad de ensamblar su lipopolisacárido inherente. Varios de estos compuestos se produjeron en rendimientos que abarcaron desde 100 a 250 mg/litro; esto, por supuesto, abre la posibilidad de ampliaciones exitosas mediante técnicas de fermentación. Hasta ahora, solo se ha investigado un pequeño porcentaje de las posibles combinaciones de aminoácidos dentro del núcleo peptídico. ^[38]

La daptomicina, originalmente denominada LY 146032, fue descubierta por investigadores de Eli Lilly and Company a fines de la década de 1980 a partir del actinomiceto Streptomyces roseosporus . La LY 146032 mostró resultados prometedores en ensayos clínicos de fase I/II para el tratamiento de infecciones causadas por organismos grampositivos. Lilly interrumpió el desarrollo porque la terapia de dosis alta se asoció con efectos adversos sobre el músculo esquelético, incluida la mialgia . ^{[39] [40]}

Los derechos de LY 146032 fueron adquiridos por Cubist Pharmaceuticals en 1997, que tras la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en septiembre de 2003, para su uso en personas mayores de 18 años, comenzó a comercializar el fármaco bajo el nombre comercial Cubicin. Cubicin es comercializado en la UE y en varios otros países por Novartis tras su compra de Chiron Corporation , el licenciatario anterior. ^{[40] [41]}

• "Fundamentos de la FDA para la decisión de reconocimiento: daptomicina". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 28 de agosto de 2020.