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DISCO1

La proteína DISC1, que se encuentra alterada en la esquizofrenia, está codificada en humanos por el gen DISC1 . [ 5 ] En coordinación con una amplia gama de proteínas con las qu...

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La proteína DISC1, que se encuentra alterada en la esquizofrenia, está codificada en humanos por el gen DISC1 . [ 5 ] En coordinación con una amplia gama de proteínas con las que interactúa, se ha demostrado que DISC1 participa en la regulación de la proliferación , diferenciación y migración celular , el crecimiento de axones y dendritas neuronales, el transporte mitocondrial, la fisión y/o fusión , y la adhesión célula-célula. Diversos estudios han demostrado que la expresión desregulada o la alteración de la estructura proteica de DISC1 pueden predisponer a los individuos al desarrollo de esquizofrenia , depresión clínica , trastorno bipolar y otras afecciones psiquiátricas. Las funciones celulares que se ven afectadas por las mutaciones en DISC1, y que conducen al desarrollo de estos trastornos, aún no se han definido con claridad y son objeto de investigación actual. Aunque estudios genéticos recientes de grandes cohortes de esquizofrenia no han logrado implicar a DISC1 como un gen de riesgo a nivel genético, [ 6 ] el conjunto de genes del interactoma de DISC1 se asoció con la esquizofrenia, mostrando evidencia de estudios de asociación de todo el genoma sobre el papel de DISC1 y sus socios interactivos en la susceptibilidad a la esquizofrenia. [ 7 ]

Descubrimiento

En 1970, investigadores de la Universidad de Edimburgo que realizaban estudios citogenéticos en un grupo de delincuentes juveniles en Escocia encontraron una translocación anormal en el cromosoma 1 de uno de los chicos, quien también presentaba características de un trastorno psicológico afectivo. [ 8 ] Tras esta observación inicial, se estudió a la familia del chico y se descubrió que 34 de los 77 miembros de la familia presentaban la misma translocación. Según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (Cuarta Edición) (o DSM-IV ), dieciséis de los 34 individuos identificados con la mutación genética fueron diagnosticados con problemas psiquiátricos. En contraste, cinco de los 43 miembros de la familia no afectados fueron identificados con trastornos psicológicos. Las enfermedades psiquiátricas observadas en la familia abarcaban desde esquizofrenia y depresión mayor hasta trastorno bipolar y trastorno de conducta adolescente (que padecía el sujeto de la investigación original). [ 9 ] Después de estudiar a esta gran familia escocesa durante cuatro generaciones, en el año 2000, este gen recibió el nombre de "DISC1". El nombre se derivó de la base de la naturaleza molecular de la mutación: la translocación interrumpe directamente el gen. [ 5 ]

Importancia de los estudios genéticos

La implicación de la genética en las enfermedades psiquiátricas no es exclusiva de la esquizofrenia, aunque la heredabilidad de la esquizofrenia se ha calculado hasta en un 80%. [ 10 ] La investigación continua de la familia tras el descubrimiento de la translocación produjo un análisis estadístico de la probabilidad de observar la aparición simultánea, o co-herencia, de afecciones psicológicas y la translocación. Este concepto se midió cuantitativamente utilizando el LOD , o logaritmo de las probabilidades. [ 11 ] Cuanto mayor sea el valor del LOD, más fuerte se cree que es la correlación entre la presencia de la translocación y la(s) enfermedad(es) determinada(s). El LOD para la translocación del cromosoma 1 y la identificación de la esquizofrenia sola en la familia escocesa fue de 3,6. [ 11 ] El valor del LOD de la translocación y un número más amplio de diagnósticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno afectivo bipolar y depresión mayor recurrente) fue de 7,1. [ 11 ]

Además de los grandes estudios basados ​​en familias en los que se examinan los pedigríes de varios miembros de la familia, los estudios de gemelos también han sido una fuente de apoyo para los investigadores en la investigación de DISC1. [ 10 ] En un metaanálisis de estudios de gemelos, se encontró que doce de catorce respaldaban el hecho de que, desde una perspectiva genética, la esquizofrenia es un rasgo complejo que depende tanto de factores genéticos como ambientales. [ 10 ] Estos hallazgos han alentado a los investigadores a continuar con el macroanálisis de los trastornos que afectan a las personas con la mutación, así como a explorar el nivel micro.

Localización y transcripción de genes

El gen DISC1 se encuentra en el cromosoma 1q 42.1 y se solapa con el marco de lectura abierto de DISC2 . Se han identificado múltiples isoformas de DISC1 a nivel de ARN , incluyendo una variante de empalme del transgén TSNAX -DISC1, y a nivel de proteína. [ 12 ] De los isómeros de ARN aislados, se ha confirmado la traducción de 4: la forma larga (L), la isoforma variante larga (Lv), la isoforma pequeña (S) y la isoforma especialmente pequeña (Es). El DISC1 humano se transcribe como dos variantes de empalme principales: la forma L y la isoforma Lv. Los transcritos L y Lv utilizan sitios de empalme distales y proximales, respectivamente, dentro del exón 11. Las isoformas proteicas L y Lv difieren en solo 22 aminoácidos en el extremo C-terminal. [ 13 ]

Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas que codifican diferentes isoformas. [ 14 ]

Se han identificado homólogos de DISC1 en todas las principales familias de vertebrados, incluyendo el chimpancé común , el macaco rhesus , el ratón doméstico , la rata parda , el pez cebra , el pez globo , el ganado vacuno y los perros ; además, se han descrito homólogos para filos de invertebrados y plantas. [ 15 ] [ 16 ]

Estructura de las proteínas y distribución subcelular

Se predice que la proteína codificada por este gen contiene un dominio C-terminal rico en motivos de hélice enrollada y un dominio globular N-terminal . [ 15 ] El extremo N-terminal contiene dos señales putativas de localización nuclear y un motivo rico en serina-fenilalanina de significado desconocido. El extremo C-terminal contiene múltiples regiones con potencial para formar hélices enrolladas y dos cremalleras de leucina que pueden mediar interacciones proteína-proteína .

La proteína se localiza en el núcleo , centrosoma , citoplasma , mitocondrias , axones y sinapsis . Las mitocondrias son el sitio predominante de expresión endógena de DISC1, con al menos dos isoformas que ocupan ubicaciones mitocondriales internas. No se conocen homólogos funcionales de esta proteína en humanos, aunque presenta una amplia homología con proteínas de andamiaje. La función de la proteína DISC1 parece ser muy diversa y su rol funcional en los procesos celulares depende del dominio celular en el que se encuentra. La presencia o ausencia de ciertos dominios de interacción proteica o motivos de direccionamiento puede conferir funciones específicas e influir en el direccionamiento subcelular; por lo tanto, es probable que el empalme alternativo codetermine tanto la función como la localización intracelular de DISC1. [ 13 ]

Función

Numerosos estudios han aportado información sobre la función normal de la proteína DISC1, aunque aún queda mucho por definir con claridad. DISC1 participa funcionalmente en varios procesos que regulan el desarrollo neuronal y la maduración cerebral, como la proliferación, diferenciación y migración neuronal, la señalización de cAMP , la modulación del citoesqueleto y la regulación traslacional a través de diversas vías de señalización. [ 17 ] Gran parte de lo que se sabe sobre la función normal de DISC1 se ha descubierto mediante estudios en peces cebra y ratones como organismos modelo . En los peces cebra, DISC1 es esencial para el desarrollo del prosencéfalo y la señalización de GSK3 / β-catenina , mientras que en los ratones la vía DISC1-GSK3 regula la proliferación de células progenitoras neuronales en la corteza y el giro dentado adulto . Estos datos sugieren una interacción directa entre DISC1 y GSK3/β-catenina. [ 18 ]

DISC1 funciona a través de una rica red de interacción proteína-proteína, denominada por los investigadores como el "interactoma de DISC1". [ 18 ] Entre sus socios de interacción conocidos se encuentran 14-3-3ε, LIS1 y la enzima PDE4B . [ 19 ] DISC1 podría desempeñar un papel importante en la neuroplasticidad mediante interacciones con moléculas del citoesqueleto y el centrosoma, como NUDEL y LIS1. La proteína también permite la actividad de la dineína , una proteína de los microtúbulos. El control del transporte de microtúbulos está implicado en la migración neuronal, el crecimiento de neuritas y la formación de axones. [ 20 ]

DISC1 se expresa en altos niveles durante periodos críticos del desarrollo cerebral, particularmente en las zonas ventricular y subventricular embrionarias de la corteza, donde se encuentran las células progenitoras neuronales. Esta localización sugiere que DISC1 es un regulador importante de la neurogénesis embrionaria y adulta, y puede regular la proliferación y/o la diferenciación. Los niveles de la proteína en las células progenitoras neuronales en división afectan si se diferencian en neuronas o permanecen como progenitoras. [ 18 ] El perfil de expresión es más alto en el hipocampo durante el desarrollo y permanece altamente expresado en el giro dentado y el bulbo olfatorio adultos , regiones donde está presente la neurogénesis adulta. [ 20 ] También se ha demostrado que DISC1 regula el ritmo de la integración neuronal en el cerebro y guía el posicionamiento de las nuevas neuronas. [ 20 ]

Debido a la localización de la proteína en la sinapsis, es probable que DISC1 también desempeñe un papel clave en la densidad postsináptica ; sin embargo, este nuevo papel aún no se comprende completamente. [ 18 ]

Interacciones de proteínas

La proteína DISC1 no tiene actividad enzimática conocida; más bien, ejerce su efecto sobre múltiples proteínas a través de interacciones para modular sus estados funcionales y actividades biológicas en el tiempo y el espacio. [ 21 ] Estas incluyen:

DISCO1

Se ha demostrado que DISC1 se autoasocia, formando dímeros , multímeros y oligómeros . La capacidad de DISC1 para formar complejos consigo mismo podría ser importante para regular su afinidad por socios interactivos como NDEL1 . En muestras cerebrales post mortem de pacientes con esquizofrenia, se observa un aumento de agregados de oligómeros de DISC1 insolubles, lo que indica una relación común con otros trastornos neurológicos caracterizados por la agregación de proteínas, como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington . [ 22 ] [ 23 ]

ATF4/ATF5

ATF4 y ATF5 pertenecen a la familia de factores de transcripción activadores con cremallera de leucina ( CREB) . Se sabe que se unen a los receptores GABA B en las sinapsis y regulan su función, participando en la transducción de señales desde la membrana celular hasta el núcleo. Ambas proteínas interactúan con DISC1 y los receptores GABA B a través de su segundo dominio de cremallera de leucina C-terminal; por lo tanto, DISC1 puede regular la función del receptor GABA B mediante su interacción con ATF4/ATF5. [ 21 ] [ 24 ]

FEZ1

DISC1 participa en el crecimiento de neuritas a través de su interacción con la proteína de fasciculación y elongación ζ-1 ( FEZ1 ). FEZ1 es un homólogo de mamíferos de la proteína UNC-76 de C. elegans involucrada en el crecimiento axonal y la fasciculación. La región C-terminal de FEZ1 (aa 247–392) es necesaria para la interacción con DISC1. Una región de DISC1 (aa 446–633), que contiene dos segmentos con potencial de formación de hélice enrollada, es crítica para su interacción con FEZ1. [ 25 ] La interacción DISC1-FEZ1 se ve potenciada durante la neurodiferenciación, y la expresión del dominio de unión a FEZ1 de DISC1 tiene un efecto dominante negativo sobre el crecimiento de neuritas, lo que implica la cooperación de DISC1 y FEZ1 en este proceso. [ 21 ]

Kalirin-7

La proteína DISC1 participa en la regulación de la forma y función de las espinas dendríticas mediante sus interacciones con la kalirina-7 (kal-7). La kal-7 regula la morfología de las espinas y la plasticidad sináptica en asociación con la actividad neuronal. La regulación de la formación de espinas dependiente de kal-7 se produce a través de su actividad como factor de intercambio de GDP/GTP para Rac1 . La activación de rac1 por kal-7 conduce a un aumento del tamaño de las espinas y de la fuerza sináptica mediante la regulación del citoesqueleto de actina por rac1. DISC1 puede unirse a kal-7, restringiendo su acceso a rac1 y, a su vez, regulando la formación de espinas. La activación de los receptores NMDA provoca la disociación de DISC1 y kal-7, dejando a kal-7 disponible para activar rac1. [ 18 ] [ 21 ]

MAP1A

DISC1 muestra una fuerte interacción con la proteína MAP1A asociada a microtúbulos, la cual controla la polimerización y estabilización de las redes de microtúbulos en las neuronas, influyendo así en la forma celular y el transporte intracelular de vesículas y orgánulos . MAP1A se une al extremo N-terminal (aa 293–696) de DISC1, y el extremo amino de DISC1 se une a la subunidad LC2 de MAP1A. La subunidad LC2 de MAP1A contiene un dominio de unión a actina y es necesaria y suficiente para la unión y polimerización de microtúbulos ; por lo tanto, DISC1 puede regular la capacidad de MAP1A para polimerizar y estabilizar microtúbulos y transportar proteínas a su correcta localización en la arquitectura sináptica. [ 24 ]

NDEL1/NUDEL

DISC1 se localiza en el centrosoma, el centro organizador primario de microtúbulos de la célula, mediante la interacción con el homólogo 1 del gen de distribución nuclear ( NDEL1 , también llamado NUDEL), donde forma parte de un complejo proteico involucrado en procesos citoesqueléticos de migración neuronal, incluyendo la nucleocinesis y el crecimiento de neuritas. Se sabe que NUDEL también desempeña un papel en la regeneración axonal y tiene una función adicional modulada por DISC1 como endopeptidasa de cisteína . La localización de NUDEL en los axones depende de la expresión de DISC1. [ 21 ] NUDEL se une a un dominio de 100 aminoácidos de DISC1 (aa 598–697) que contiene un dominio de hélice enrollada y una cremallera de leucina. El dominio de aminoácidos de NUDEL que se une a DISC1 son los 100 aminoácidos carboxilo terminales de la proteína (aa 241–345), que contienen un sitio de unión a la dineína citoplasmática . [ 24 ]

PCM1/Material pericentriolar

La proteína Pericentriolar Material 1 (PCM1), que está asociada con el desarrollo de los cilios en el SNC, interactúa directamente con las proteínas Disrupted-In-Schizophrenia 1 (DISC1) y calmodulina 1 (CALM1). Kamiya et al. han demostrado que PCM1, DISC1 y BBS4 pueden alterar la organización neuronal en el ratón cuando su expresión está regulada a la baja. [ 26 ] Los marcadores en el gen pericentriolar material 1 (PCM1) han mostrado asociación genética con la esquizofrenia en varios estudios de casos y controles de esquizofrenia. [ 27 ] [ 28 ] La resecuenciación del ADN genómico de voluntarios de investigación que habían heredado haplotipos asociados con la esquizofrenia mostró una mutación de sentido erróneo de treonina a isoleucina en el exón 24 que puede cambiar la estructura y función de PCM1 (rs370429). [ 29 ] Esta mutación se encontró solo como heterocigoto en noventa y ocho sujetos de investigación con esquizofrenia y controles de una muestra total de 2246 sujetos de investigación de casos y controles. Entre los noventa y ocho portadores de rs370429, sesenta y siete estaban afectados por esquizofrenia. Los mismos alelos y haplotipos se asociaron con la esquizofrenia tanto en las muestras de Londres como de Aberdeen. Otro posible cambio de par de bases etiológico en PCM1 fue rs445422, que alteró una señal de sitio de empalme. Se demostró mediante ensayos de desplazamiento de movilidad electroforética que otra mutación, rs208747, crea o destruye un sitio de factor de transcripción promotor. También se encontraron otros cinco cambios no sinónimos en los exones. Dado el número y la identidad de los haplotipos asociados con la esquizofrenia, deben existir otros cambios de pares de bases etiológicos dentro y alrededor del gen PCM1. [ 29 ] Los hallazgos en relación con PCM1 respaldan el papel de DISC1 como un locus de susceptibilidad para la esquizofrenia.

Otras interacciones incluyen: ACTN2 , [ 24 ] CEP63 , [ 24 ] EIF3A , [ 24 ] RANBP9 , [ 24 ] y SPTBN4 . [ 24 ]

Implicaciones clínicas

Las aberraciones de DISC1 se consideran un factor de riesgo generalizado en las principales enfermedades psiquiátricas y también se han implicado en déficits de memoria y patrones anormales de actividad cerebral. [ 17 ] [ 30 ] La translocación de DISC1 aumenta el riesgo de desarrollar esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión mayor aproximadamente 50 veces en comparación con la población general. [ 18 ] Los esfuerzos para modelar la biología de la enfermedad DISC1 en ratones transgénicos, Drosophila y pez cebra han proporcionado implicaciones de enfermedades psiquiátricas relacionadas con mutaciones de DISC1. [ 18 ] Sin embargo, ninguna variante específica se asocia consistentemente con el desarrollo de trastornos mentales, lo que indica heterogeneidad alélica en la enfermedad psiquiátrica. El impacto de las variantes en el gen DISC1 sobre la expresión y la función de la proteína aún no está claramente definido y las variantes asociadas no son necesariamente causales. [ 31 ]

Esquizofrenia

La esquizofrenia afecta al 1% de la población general y es altamente heredable, lo que indica una base genética. [ 20 ] DISC1 se ha asociado con anomalías neurológicas como delirios, déficits en la memoria a largo plazo y de trabajo , y disminución del volumen de materia gris en las regiones hipocampal y prefrontal. [ 20 ] Estas anomalías también se observan como síntomas de la esquizofrenia. Dado que la función de DISC1 está involucrada en la neurogénesis y la neuroplasticidad, la vulnerabilidad a la esquizofrenia puede implicar una disfunción en el hipocampo, una región cerebral en la que ocurre la neurogénesis adulta. [ 20 ] Se ha demostrado que los ratones que expresan la forma dominante negativa de DISC1 son cada vez más susceptibles a la alteración de la prueba de realidad, un sello distintivo de la psicosis. [ 32 ]

Autismo y síndrome de Asperger

En 2008, un análisis genético de 97 familias finlandesas afectadas por autismo y síndrome de Asperger reveló secuencias de ADN repetidas dentro del gen DISC1 en aquellos diagnosticados con autismo. [ 30 ] Además, se encontró un cambio de un solo nucleótido en el gen en el 83% de los miembros de la familia con síndrome de Asperger. Un estudio familiar reciente ha informado de una gran deleción del cromosoma 1 que incluye la pérdida de DISC1 en un niño pequeño diagnosticado con autismo. También se ha sugerido una relación entre la duplicación de DISC1 y el autismo por el hallazgo de una duplicación de siete genes que incluye DISC1 portada por dos hermanos con autismo y retraso mental leve. Sin embargo, estas alteraciones en personas con el trastorno son raras, ya que no se encontró ninguna en un análisis de 260 belgas con autismo. [ 30 ]

Las cepas de organismos modelo transgénicos generadas con DISC1 mutado o ausente sugieren que el gen podría contribuir al menos a algunas anomalías autistas. [ 30 ] Los ratones con niveles reducidos de expresión de DISC1 presentan una respuesta anormal a la estimulación eléctrica, una disminución de la síntesis de dopamina y una incapacidad para filtrar información sensorial innecesaria. Los estudios de expresión de DISC1 mutante prenatal y postnatal han demostrado efectos variables, lo que indica la posibilidad de que la expresión postnatal temprana de DISC1 mutante cause características del autismo. Se necesitan muchos más estudios para confirmar estas sugerencias. [ 30 ]

Trastorno bipolar

Los estudios de ligamiento en familias extensas con múltiples afectados por trastorno bipolar también proporcionan evidencia de que DISC1 es un factor genético en la etiología del trastorno bipolar. [ 33 ] En 1998, se realizó un estudio de seguimiento de la gran familia escocesa en la que se descubrió DISC1 por primera vez. Se identificaron miembros adicionales de la familia con la translocación original que desarrollaron una enfermedad psicótica grave, incluido el trastorno bipolar. [ 33 ]

Direcciones de investigación

A medida que la investigación sobre DISC1 continúa siendo un área de estudio emergente, persisten muchas preguntas sin respuesta sobre la función biológica de la proteína y sus implicaciones en los trastornos psiquiátricos. Una comprensión profunda de DISC1 como factor de riesgo genético para los trastornos psiquiátricos proporciona un posible objetivo para el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas y medidas preventivas. [ 33 ] Las vías reguladas por la interacción de DISC1 pueden ofrecer posibles vías para oportunidades terapéuticas que permitan revertir los déficits relacionados. [ 18 ] La arquitectura genética definitiva, la distribución del riesgo y su correlación con el pronóstico son cruciales para determinar la respuesta a los nuevos tratamientos farmacológicos. [ 31 ]

Además de DISC1, se ha identificado como socio antisentido a DISC2, un gen de ARN no codificante que podría estar involucrado en la regulación del locus génico. Sin embargo, la estructura y función de DISC2 siguen siendo desconocidas y podrían aportar información sobre cómo se regula DISC1. [ 31 ]

Se han descubierto mutaciones raras en DISC1 distintas de la translocación original, las cuales requieren mayor investigación. [ 18 ] Además, el procesamiento postraduccional y su efecto en la expresión de isoformas, que también contribuye a la función proteica y puede estar implicado en algunas formas de enfermedad, aún deben estudiarse. [ 18 ] [ 31 ] La capacidad de predecir el impacto de diferentes tipos de mutaciones en la función proteica y el fenotipo psiquiátrico resultante es crucial para el desarrollo de tratamientos dirigidos. [ 31 ]

Los estudios familiares siguen proporcionando un enfoque importante para profundizar en la comprensión de la naturaleza biológica del gen y sus implicaciones clínicas. Si bien la familia escocesa original en la que se descubrió DISC1 aún se está considerando, otras poblaciones familiares en diferentes países también se han convertido en el foco de la investigación en la última década. En 2005, se descubrió que una familia estadounidense también poseía una mutación de cambio de marco en el gen DISC1, que nuevamente se cosegregó con la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo. [ 34 ] Caracterizada por una deleción de cuatro pares de bases, la mutación se encontró en dos hermanos, uno con esquizofrenia y el otro con trastorno esquizoafectivo. También se han realizado estudios similares con familias taiwanesas y finlandesas. [ 34 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9NRI5 (proteína humana Disrupted in schizophrenia 1) en el PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q811T9 (homólogo de Disrupted in schizophrenia 1 de ratón) en el PDBe-KB .
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