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Catálisis enzimática

Visualización de la ubiquitinación La catálisis enzimática es el aumento de la velocidad de un proceso mediante una enzima , una molécula biológica . La mayoría de las enzimas s...

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Visualización de la ubiquitinación

La catálisis enzimática es el aumento de la velocidad de un proceso mediante una enzima , una molécula biológica . La mayoría de las enzimas son proteínas, y la mayoría de estos procesos son reacciones químicas. Dentro de la enzima, la catálisis generalmente ocurre en un sitio localizado, llamado sitio activo .

La mayoría de las enzimas están compuestas predominantemente de proteínas, ya sea una sola cadena proteica o muchas de estas cadenas en un complejo multisubunitario . Las enzimas a menudo también incorporan componentes no proteicos, como iones metálicos o moléculas orgánicas especializadas conocidas como cofactores (por ejemplo, adenosín trifosfato ). Muchos cofactores son vitaminas, y su función como tales está directamente relacionada con su uso en la catálisis de procesos biológicos dentro del metabolismo. La catálisis de reacciones bioquímicas en la célula es vital, ya que muchas, aunque no todas, las reacciones metabólicamente esenciales tienen tasas muy bajas cuando no están catalizadas. Uno de los impulsores de la evolución de las proteínas es la optimización de dichas actividades catalíticas, aunque solo las enzimas más cruciales operan cerca de los límites de eficiencia catalítica, y muchas enzimas están lejos de ser óptimas. Los factores importantes en la catálisis enzimática incluyen la catálisis general ácido-base , la dirección orbital, la restricción entrópica, los efectos de orientación (es decir, la catálisis llave-cerradura), así como los efectos de movimiento que involucran la dinámica de las proteínas [ 1 ].

Los mecanismos de catálisis enzimática varían, pero todos son similares en principio a otros tipos de catálisis química, ya que el factor crucial es la reducción de la(s) barrera(s) de energía que separan los reactivos (o sustratos ) de los productos. La reducción de la energía de activación ( Ea ) aumenta la fracción de moléculas de reactivo que pueden superar esta barrera y formar el producto. Un principio importante es que, dado que solo reducen las barreras de energía entre productos y reactivos, las enzimas siempre catalizan reacciones en ambas direcciones y no pueden impulsar una reacción hacia adelante ni afectar la posición de equilibrio, sino solo la velocidad con la que se alcanza. Al igual que con otros catalizadores, la enzima no se consume ni se modifica durante la reacción (como ocurre con un sustrato), sino que se recicla, de modo que una sola enzima realiza múltiples ciclos de catálisis.

Las enzimas suelen ser altamente específicas, es decir, actúan únicamente sobre sustratos particulares, a veces solo uno. Otras muestran especificidad de grupo y pueden actuar sobre grupos químicos similares pero no idénticos, como los enlaces peptídicos . Muchas enzimas tienen especificidad estereoquímica y actúan sobre un estereoisómero pero no sobre otro. [ 2 ]

Ajuste inducido

La hexoquinasa se muestra como una superficie opaca con una hendidura de unión abierta pronunciada junto al sustrato no unido (arriba) y la misma enzima con una hendidura más cerrada que rodea al sustrato unido (abajo).
La enzima cambia de forma mediante ajuste inducido al unirse al sustrato para formar un complejo enzima-sustrato. La hexoquinasa presenta un gran movimiento de ajuste inducido que se cierra sobre los sustratos adenosín trifosfato y xilosa . Los sitios de unión se muestran en azul, los sustratos en negro y el cofactor Mg²⁺ en amarillo. ( PDB : 2E2N ,2E2Q )
Algunas coordenadas de reacción para la unión del sustrato

El modelo clásico para la interacción enzima- sustrato es el modelo de ajuste inducido. [ 3 ] Este modelo propone que la interacción inicial entre la enzima y el sustrato es relativamente débil, pero que estas interacciones débiles inducen rápidamente cambios conformacionales en la enzima que fortalecen la unión.

Las ventajas del mecanismo de ajuste inducido se deben al efecto estabilizador de la fuerte unión de la enzima. Existen dos mecanismos de unión del sustrato: la unión uniforme, que presenta una fuerte unión al sustrato, y la unión diferencial, que presenta una fuerte unión al estado de transición. El efecto estabilizador de la unión uniforme aumenta la afinidad de unión tanto al sustrato como al estado de transición, mientras que la unión diferencial solo aumenta la afinidad de unión al estado de transición. Ambas son utilizadas por las enzimas y han sido seleccionadas evolutivamente para minimizar la energía de activación de la reacción. Las enzimas saturadas, es decir, aquellas con alta afinidad de unión al sustrato, requieren la unión diferencial para reducir la energía de activación, mientras que las enzimas pequeñas sin sustrato unido pueden utilizar tanto la unión diferencial como la uniforme. [ 4 ]

Estos efectos han llevado a que la mayoría de las proteínas utilicen el mecanismo de unión diferencial para reducir la energía de activación, de modo que la mayoría de los sustratos presentan una alta afinidad por la enzima en el estado de transición. La unión diferencial se lleva a cabo mediante el mecanismo de ajuste inducido: el sustrato se une inicialmente de forma débil, luego la enzima cambia de conformación, aumentando la afinidad por el estado de transición y estabilizándolo, lo que reduce la energía de activación necesaria para alcanzarlo.

El concepto de ajuste inducido no puede utilizarse para racionalizar la catálisis. Es decir, la catálisis química se define como la reducción de E a ‡ (cuando el sistema ya se encuentra en el estado ES ‡ ) en relación con E a ‡ en la reacción no catalizada en agua (sin la enzima). El ajuste inducido solo sugiere que la barrera es menor en la forma cerrada de la enzima, pero no nos indica la razón de dicha reducción.

El ajuste inducido puede ser beneficioso para la fidelidad del reconocimiento molecular en presencia de competencia y ruido a través del mecanismo de corrección de errores conformacionales . [ 5 ] Sin embargo, el papel del ajuste inducido en el control de la fidelidad de la replicación ha sido cuestionado y aún no está bien definido. Los análisis experimentales y teóricos han sugerido que el ajuste inducido por sí solo no proporciona una explicación suficiente para la alta fidelidad de replicación. [ 6 ]

Mecanismos de una ruta de reacción alternativa

Estos cambios conformacionales también acercan los residuos catalíticos del sitio activo a los enlaces químicos del sustrato que se modificarán en la reacción. Tras la unión, uno o más mecanismos de catálisis disminuyen la energía del estado de transición de la reacción, proporcionando una vía química alternativa. Existen seis posibles mecanismos de catálisis "por encima de la barrera", así como un mecanismo "a través de la barrera":

Proximidad y orientación

Las interacciones enzima-sustrato alinean los grupos químicos reactivos y los mantienen cerca unos de otros en una geometría óptima, lo que aumenta la velocidad de la reacción. Esto reduce la entropía de los reactivos y, por lo tanto, hace que las reacciones de adición o transferencia sean menos desfavorables, ya que se produce una reducción en la entropía total cuando dos reactivos se convierten en un solo producto. Sin embargo, este es un efecto general y se observa en reacciones que no son de adición o transferencia, donde ocurre debido a un aumento en la "concentración efectiva" de los reactivos. Esto se comprende al considerar cómo los aumentos en la concentración conducen a aumentos en la velocidad de reacción: esencialmente, cuando los reactivos están más concentrados, colisionan con mayor frecuencia y, por lo tanto, reaccionan con mayor frecuencia. En la catálisis enzimática, la unión de los reactivos a la enzima restringe el espacio conformacional de los reactivos, manteniéndolos en la "orientación adecuada" y cerca unos de otros, de modo que colisionan con mayor frecuencia, con la geometría correcta, para facilitar la reacción deseada. La "concentración efectiva" es la concentración que el reactivo tendría que tener, libre en solución, para experimentar la misma frecuencia de colisión. A menudo, estas concentraciones efectivas teóricas no son físicas y resultan imposibles de alcanzar en la realidad, lo que demuestra el gran poder catalítico de muchas enzimas, con aumentos masivos en la velocidad de reacción en comparación con el estado no catalizado.

Sin embargo, la situación podría ser más compleja, ya que estudios computacionales modernos han establecido que los ejemplos tradicionales de efectos de proximidad no pueden relacionarse directamente con los efectos entrópicos de las enzimas. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Además, se ha descubierto que la propuesta entrópica original [ 10 ] sobreestima en gran medida la contribución de la entropía de orientación a la catálisis. [ 11 ]

Donadores o aceptores de protones

Los donantes y aceptores de protones, es decir, los ácidos y las bases, pueden donar y aceptar protones para estabilizar las cargas que se desarrollan en el estado de transición. Esto se relaciona con el principio general de la catálisis: la reducción de las barreras energéticas. En general, los estados de transición son estados de alta energía, y al estabilizarlos, esta energía se reduce, disminuyendo así la barrera. Una característica clave de la catálisis enzimática, en comparación con muchas catálisis no biológicas, es que tanto la catálisis ácida como la básica pueden combinarse en la misma reacción. En muchos sistemas abióticos, los ácidos (alta concentración de [H+]) o las bases (alta concentración de sumideros de H+ o especies con pares de electrones) pueden aumentar la velocidad de la reacción; pero, por supuesto, el entorno solo puede tener un pH global (medida de acidez o basicidad (alcalinidad)). Sin embargo, dado que las enzimas son moléculas grandes, pueden posicionar grupos ácidos y básicos en su sitio activo para interactuar con sus sustratos, y emplear ambos modos independientemente del pH global.

Con frecuencia se emplea catálisis ácida o básica general para activar grupos nucleófilos y/o electrófilos , o para estabilizar grupos salientes. Muchos aminoácidos con grupos ácidos o básicos se utilizan en el sitio activo, como el ácido glutámico y aspártico, la histidina, la cistina, la tirosina, la lisina y la arginina, así como la serina y la treonina. Además, se suele emplear la cadena principal peptídica, con grupos carbonilo y amida N. La cistina y la histidina participan muy a menudo, ya que ambas tienen un pKa cercano a la neutralidad y , por lo tanto, pueden aceptar y donar protones.

Muchos mecanismos de reacción que implican catálisis ácido-base presuponen un pKa sustancialmente alterado. Esta alteración del pKa es posible gracias al entorno local del residuo.

El pKa también puede verse influenciado significativamente por el entorno circundante, hasta el punto de que los residuos que son básicos en solución pueden actuar como donantes de protones, y viceversa.

La modificación de los pKa es una parte pura del mecanismo electrostático. [ 12 ] El efecto catalítico del ejemplo anterior se asocia principalmente con la reducción del pKa del oxianión y el aumento del pKa de la histidina, mientras que la transferencia de protones de la serina a la histidina no se cataliza significativamente, ya que no es la barrera determinante de la velocidad. [ 13 ] Nótese que en el ejemplo mostrado, el ácido conjugado de la histidina actúa como un catalizador ácido general para la posterior pérdida de la amina de un intermedio tetraédrico. Sin embargo, la evidencia que respalda este mecanismo propuesto (Figura 4 en la Ref. 13) [ 14 ] ha sido refutada. [ 15 ]

catálisis electrostática

La estabilización de los estados de transición cargados también puede deberse a que los residuos del sitio activo forman enlaces iónicos (o interacciones de carga iónica parcial) con el intermedio. Estos enlaces pueden provenir de cadenas laterales ácidas o básicas presentes en aminoácidos como la lisina , la arginina , el ácido aspártico o el ácido glutámico, o de cofactores metálicos como el zinc . Los iones metálicos son particularmente eficaces y pueden reducir el pKa del agua lo suficiente como para convertirla en un nucleófilo efectivo.

Estudios sistemáticos de simulación por computadora han establecido que los efectos electrostáticos aportan, con mucho, la mayor contribución a la catálisis, [ 12 ] y pueden aumentar la velocidad de reacción hasta en un factor de 10 7 . [ 16 ] En particular, se ha descubierto que las enzimas proporcionan un entorno más polar que el agua, y que los estados de transición iónicos se estabilizan mediante dipolos fijos. Esto es muy diferente de la estabilización del estado de transición en agua, donde las moléculas de agua deben pagar con "energía de reorganización" [ 17 ] para estabilizar los estados iónicos y cargados. Por lo tanto, la catálisis está asociada con el hecho de que los grupos polares de la enzima están preorganizados. [ 18 ]

Se ha demostrado que la magnitud del campo electrostático ejercido por el sitio activo de una enzima está altamente correlacionada con el aumento de la velocidad catalítica de la enzima. [ 19 ]

La unión del sustrato generalmente excluye el agua del sitio activo, reduciendo así la constante dieléctrica local a la de un disolvente orgánico. Esto fortalece las interacciones electrostáticas entre los sustratos cargados/polares y los sitios activos. Además, estudios han demostrado que las distribuciones de carga alrededor de los sitios activos se organizan de manera que estabilizan los estados de transición de las reacciones catalizadas. En varias enzimas, estas distribuciones de carga aparentemente sirven para guiar a los sustratos polares hacia sus sitios de unión, de modo que las velocidades de estas reacciones enzimáticas superan sus límites aparentes controlados por difusión .

Describir la constante dieléctrica en el complejo enzima-sustrato como un único valor macroscópico bajo representa una simplificación excesiva. En la práctica, la constante dieléctrica macroscópica efectiva de las proteínas puede ser relativamente alta (véase, por ejemplo, [ 20 ] [ 21 ] ). Lo más relevante es que los sitios activos de las enzimas son entornos altamente polares, en los que los grupos polares se preorganizan para estabilizar el estado de transición.

catálisis covalente

La catálisis covalente implica que el sustrato forme un enlace covalente transitorio con residuos en el sitio activo de la enzima o con un cofactor. Esto añade un intermedio covalente adicional a la reacción y ayuda a reducir la energía de los estados de transición posteriores de la reacción. El enlace covalente debe romperse en una etapa posterior de la reacción para regenerar la enzima. Este mecanismo es utilizado por la tríada catalítica de enzimas como las proteasas, por ejemplo, la quimotripsina y la tripsina , donde se forma un intermedio acil-enzima. Un mecanismo alternativo es la formación de una base de Schiff utilizando la amina libre de un residuo de lisina , como se observa en la enzima aldolasa durante la glucólisis .

Algunas enzimas utilizan cofactores no aminoácidos como el fosfato de piridoxal (PLP) o el pirofosfato de tiamina (TPP) para formar intermediarios covalentes con moléculas reactivas. [ 22 ] [ 23 ] Estos intermediarios covalentes funcionan para reducir la energía de los estados de transición posteriores, de forma similar a como los intermediarios covalentes formados con residuos de aminoácidos del sitio activo permiten la estabilización, pero las capacidades de los cofactores permiten a las enzimas llevar a cabo reacciones que los residuos de aminoácidos laterales por sí solos no podrían. Las enzimas que utilizan dichos cofactores incluyen la enzima aspartato transaminasa dependiente de PLP y la enzima piruvato deshidrogenasa dependiente de TPP . [ 24 ] [ 25 ]

En lugar de disminuir la energía de activación para una vía de reacción, la catálisis covalente proporciona una vía alternativa para la reacción (a través del intermedio covalente) y, por lo tanto, es distinta de la catálisis verdadera. [ 12 ] Por ejemplo, la energética del enlace covalente a la molécula de serina en la quimotripsina debe compararse con el enlace covalente bien conocido al nucleófilo en la reacción en solución no catalizada. Una verdadera propuesta de catálisis covalente (donde la barrera es menor que la barrera correspondiente en solución) requeriría, por ejemplo, un enlace covalente parcial al estado de transición por un grupo enzimático (p. ej., un enlace de hidrógeno muy fuerte), y tales efectos no contribuyen significativamente a la catálisis.

catálisis de iones metálicos

Un ion metálico en el sitio activo participa en la catálisis mediante la estabilización y el apantallamiento de la carga coordinada. Debido a la carga positiva del metal, solo las cargas negativas pueden estabilizarse a través de iones metálicos. [ 26 ] Sin embargo, los iones metálicos son ventajosos en la catálisis biológica porque no se ven afectados por los cambios de pH. [ 27 ] Los iones metálicos también pueden ionizar el agua actuando como un ácido de Lewis . [ 28 ] Los iones metálicos también pueden ser agentes de oxidación y reducción. [ 29 ]

tensión de enlace

Este es el principal efecto de la unión por ajuste inducido, donde la afinidad de la enzima por el estado de transición es mayor que por el sustrato mismo. Esto induce reordenamientos estructurales que fuerzan los enlaces del sustrato a adoptar una posición más cercana a la conformación del estado de transición, reduciendo así la diferencia de energía entre el sustrato y el estado de transición y facilitando la catálisis de la reacción.

Sin embargo, el efecto de tensión es, de hecho, un efecto de desestabilización del estado fundamental, en lugar de un efecto de estabilización del estado de transición. [ 12 ] [ 30 ] Además, las enzimas son muy flexibles y no pueden aplicar un gran efecto de tensión. [ 31 ]

Además de la tensión en los enlaces del sustrato, también se puede inducir tensión en los enlaces dentro de la propia enzima para activar residuos en el sitio activo.

Tunelización cuántica

Estos mecanismos tradicionales de "superación de la barrera" han sido cuestionados en algunos casos por modelos y observaciones de mecanismos de "atravesamiento de la barrera" ( tunelización cuántica ). Algunas enzimas operan con una cinética más rápida de lo que predeciría el ΔG ‡ clásico . En los modelos de "atravesamiento de la barrera", un protón o un electrón pueden atravesar barreras de activación mediante tunelización. [ 33 ] [ 34 ] Se ha observado tunelización cuántica para protones en la oxidación de triptamina por la deshidrogenasa de amina aromática . [ 35 ]

El efecto túnel cuántico no parece proporcionar una ventaja catalítica importante, ya que las contribuciones del efecto túnel son similares en las reacciones catalizadas y no catalizadas en solución. [ 34 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Sin embargo, la contribución del efecto túnel (que típicamente aumenta las constantes de velocidad en un factor de ~1000 [ 35 ] en comparación con la velocidad de reacción para la ruta clásica "sobre la barrera") es probablemente crucial para la viabilidad de los organismos biológicos. Esto enfatiza la importancia general de las reacciones de efecto túnel en biología. Sin embargo, como se indicó anteriormente, esto no representa un verdadero efecto catalítico, ya que la misma mejora existe en la reacción de referencia correspondiente en solución.

En 1971-1972 se formuló el primer modelo cuántico-mecánico de catálisis enzimática. [ 39 ] [ 40 ] Sin embargo, este estudio no incluyó ninguna representación del entorno enzimático ni proporcionó una superficie de energía potencial relevante. Por consiguiente, no puede considerarse un verdadero estudio cuántico-mecánico de catálisis enzimática. Tales investigaciones solo fueron factibles con el desarrollo de métodos combinados cuántico-mecánicos/mecánicos moleculares (QM/MM). [ 41 ]

Enzima activa

La energía de unión del complejo enzima-sustrato no puede considerarse como una energía externa necesaria para la activación del sustrato. La enzima con alto contenido energético puede transferir primero un grupo energético específico X 1 desde el sitio catalítico de la enzima hasta el lugar final del primer reactivo unido; luego, otro grupo X 2 del segundo reactivo unido (o del segundo grupo del reactivo único) debe transferirse al sitio activo para completar la conversión del sustrato en producto y la regeneración de la enzima. [ 42 ]

Podemos presentar toda la reacción enzimática como dos reacciones de acoplamiento:

Como se puede observar en la reacción ( 1 ), el grupo X1 de la enzima activa aparece en el producto debido a la posibilidad de una reacción de intercambio dentro de la enzima para evitar tanto la inhibición electrostática como la repulsión de átomos. Por lo tanto, representamos la enzima activa como un reactivo potente de la reacción enzimática. La reacción ( 2 ) muestra una conversión incompleta del sustrato porque su grupo X2 permanece dentro de la enzima. Este enfoque, como idea, se propuso anteriormente basándose en la hipótesis de conversiones enzimáticas extremadamente altas (enzima catalíticamente perfecta). [ 43 ]

El punto crucial para la verificación del presente enfoque es que el catalizador debe ser un complejo de la enzima con el grupo de transferencia de la reacción. Este aspecto químico está respaldado por los mecanismos bien estudiados de varias reacciones enzimáticas. Considérese la reacción de hidrólisis del enlace peptídico catalizada por la proteína pura α-quimotripsina (una enzima que actúa sin cofactor), que es un miembro bien estudiado de la familia de las serina proteasas, véase [ 44 ] .

Presentamos los resultados experimentales de esta reacción en dos etapas químicas:

donde S 1 es un polipéptido, y P 1 y P 2 son productos. El primer paso químico ( 3 ) incluye la formación de un intermedio acil-enzima covalente. El segundo paso ( 4 ) es la desacilación. El grupo H+, inicialmente presente en la enzima pero no en el agua, aparece en el producto antes de la hidrólisis; por lo tanto, puede considerarse un grupo adicional de la reacción enzimática.

Así, la reacción ( 3 ) demuestra que la enzima actúa como un reactivo potente. Según el concepto propuesto, el transporte de H desde la enzima promueve la conversión del primer reactivo, la ruptura del primer enlace químico inicial (entre los grupos P1 y P2 ) . La etapa de hidrólisis conduce a la ruptura del segundo enlace químico y a la regeneración de la enzima.

El mecanismo químico propuesto no depende de la concentración de los sustratos o productos en el medio. Sin embargo, un cambio en su concentración provoca principalmente cambios en la energía libre en los pasos inicial y final de las reacciones ( 1 ) y ( 2 ) debido a los cambios en el contenido de energía libre de cada molécula, ya sea S o P, en solución acuosa. Este enfoque concuerda con el siguiente mecanismo de contracción muscular. El paso final de la hidrólisis de ATP en el músculo esquelético es la liberación del producto causada por la asociación de las cabezas de miosina con la actina. [ 45 ] El cierre de la hendidura de unión a la actina durante la reacción de asociación está acoplado estructuralmente con la apertura del bolsillo de unión de nucleótidos en el sitio activo de la miosina. [ 46 ]

Cabe destacar que los pasos finales de la hidrólisis del ATP incluyen la liberación rápida de fosfato y la liberación lenta de ADP. [ 47 ] [ 48 ] La liberación de un anión fosfato del anión ADP unido a la solución acuosa puede considerarse una reacción exergónica porque el anión fosfato tiene una masa molecular baja.

Así, llegamos a la conclusión de que la liberación primaria del fosfato inorgánico H₂PO₄⁻ conduce a la transformación de una parte significativa de la energía libre de la hidrólisis del ATP en energía cinética del fosfato solvatado, produciendo un flujo activo. Esta suposición de una transducción mecanoquímica local concuerda con el mecanismo de contracción muscular de Tirosh, donde la fuerza muscular deriva de una acción integrada de flujo activo creado por la hidrólisis del ATP. [ 49 ] [ 50 ]

Ejemplos de mecanismos catalíticos

En realidad, la mayoría de los mecanismos enzimáticos implican una combinación de varios tipos diferentes de catálisis.

Triosa fosfato isomerasa

La triosa fosfato isomerasa ( EC 5.3.1.1 ) cataliza la interconversión reversible de los dos isómeros de triosa fosfatos, dihidroxiacetona fosfato y D- gliceraldehído 3-fosfato .

Tripsina

La tripsina ( EC 3.4.21.4 ) es una serina proteasa que escinde sustratos proteicos después de residuos de lisina o arginina utilizando una tríada catalítica para realizar catálisis covalente y un agujero de oxianión para estabilizar la acumulación de carga en los estados de transición .

Aldolasa

La aldolasa ( EC 4.1.2.13 ) cataliza la descomposición de la fructosa 1,6-bisfosfato (F-1,6-BP) en gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato ( DHAP ).

Difusividad enzimática

La aparición de estudios de moléculas individuales en la década de 2010 llevó a la observación de que el movimiento de las enzimas no unidas aumenta con el aumento de la concentración del sustrato y el aumento de la entalpía de reacción . [ 51 ] Observaciones posteriores sugieren que este aumento en la difusividad es impulsado por el desplazamiento transitorio del centro de masa de la enzima , lo que resulta en un "efecto de retroceso que impulsa a la enzima". [ 52 ]

Similitud de reacción

La similitud entre reacciones enzimáticas ( EC ) se puede calcular utilizando cambios de enlaces, centros de reacción o métricas de subestructura ( EC-BLAST Archivado el 30 de mayo de 2019 en Wayback Machine ). [ 53 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Sutcliffe M, Munro A (agosto de 2006). "Catálisis cuántica en enzimas: más allá de la teoría del estado de transición" . Philosophical Transactions B. 361 ( 1472): 1291–1455 . doi : 10.1098/rstb.2006.1879 . PMC 1647302 . 
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