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Mapa de contacto de proteínas

Mapa de contacto de proteínas de la proteína VPA0982 de Vibrio parahaemolyticus Un mapa de contacto de proteínas representa la distancia entre todos los pares posibles de residu...

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Mapa de contacto de proteínas
Mapa de contacto de proteínas de la proteína VPA0982 de Vibrio parahaemolyticus

Un mapa de contacto de proteínas representa la distancia entre todos los pares posibles de residuos de aminoácidos de una estructura proteica tridimensional utilizando una matriz binaria bidimensional . Para dos residuos y , el elemento de la matriz es 1 si los dos residuos están más cerca que un umbral predeterminado, y 0 en caso contrario. Se han propuesto varias definiciones de contacto: la distancia entre el átomo C α -C α con un umbral de 6-12 Å ; la distancia entre los átomos C β -C β con un umbral de 6-12 Å (C α se utiliza para la glicina ); y la distancia entre los centros de masa de las cadenas laterales .i{\displaystyle i}j{\displaystyle j}ij{\displaystyle ij}

Descripción general

Los mapas de contacto proporcionan una representación más reducida de la estructura de una proteína que sus coordenadas atómicas 3D completas. La ventaja es que los mapas de contacto son invariantes a rotaciones y traslaciones. Son más fáciles de predecir mediante métodos de aprendizaje automático . También se ha demostrado que, bajo ciertas circunstancias (por ejemplo, bajo contenido de contactos predichos erróneamente), es posible reconstruir las coordenadas 3D de una proteína utilizando su mapa de contacto. [ 1 ] [ 2 ]

Los mapas de contacto también se utilizan para la superposición de proteínas y para describir la similitud entre estructuras proteicas. [ 3 ] Se predicen a partir de la secuencia de proteínas o se calculan a partir de una estructura dada.

Predicción del mapa de contactos

Con la disponibilidad de un gran número de secuencias genómicas, resulta factible analizar dichas secuencias en busca de residuos que coevolucionan . La eficacia de este enfoque radica en que una mutación en la posición i de una proteína tiene más probabilidades de estar asociada a una mutación en la posición j que a una mutación inversa en i si ambas posiciones están acopladas funcionalmente (por ejemplo, al formar parte de un dominio enzimático, al ser adyacentes en una proteína plegada o incluso al ser adyacentes en un oligómero de dicha proteína). [ 4 ]

Existen varios métodos estadísticos para extraer de un alineamiento de secuencias múltiples pares de residuos acoplados: frecuencias observadas frente a esperadas de pares de residuos (OMES); [ 5 ] la correlación de sustitución basada en McLachlan (McBASC); [ 6 ] análisis de acoplamiento estadístico ; métodos basados ​​en información mutua (MI); [ 7 ] y, recientemente, análisis de acoplamiento directo (DCA). [ 8 ] [ 9 ]

Los algoritmos de aprendizaje automático han podido mejorar los métodos de análisis MSA, especialmente para proteínas no homólogas (es decir, MSA superficiales). [ 10 ]

Los mapas de contacto predichos se han utilizado en la predicción de proteínas de membrana donde se buscan interacciones hélice-hélice. [ 11 ]

Gráfico HB

El conocimiento de la relación entre la estructura de una proteína y su comportamiento dinámico es esencial para comprender su función. La descripción de la estructura tridimensional de una proteína como una red de interacciones de enlaces de hidrógeno ( diagrama HB ) [ 12 ] se introdujo como una herramienta para explorar la estructura y la función de las proteínas. Al analizar la red de interacciones terciarias, se puede investigar la posible propagación de información dentro de una proteína.

El diagrama de enlaces de hidrógeno (HB) ofrece una forma sencilla de analizar la estructura secundaria y terciaria de las proteínas . Los enlaces de hidrógeno que estabilizan los elementos estructurales secundarios ( enlaces de hidrógeno secundarios ) y los que se forman entre residuos de aminoácidos distantes , definidos como enlaces de hidrógeno terciarios , se pueden distinguir fácilmente en el diagrama HB; de esta manera, se pueden identificar los residuos de aminoácidos que participan en la estabilización de la estructura y la función de las proteínas.

Características

El gráfico distingue entre interacciones de enlaces de hidrógeno entre cadenas principales, entre cadenas principales y cadenas laterales, y entre cadenas laterales . También se indican en los gráficos los enlaces de hidrógeno bifurcados y múltiples entre residuos de aminoácidos , así como los enlaces de hidrógeno intra e intercatenarios . Se distinguen tres clases de enlaces de hidrógeno mediante un código de colores: cortos (distancia menor a 2,5 Å entre el donador y el aceptor), intermedios (entre 2,5 Å y 3,2 Å) y largos (mayores de 3,2 Å).

Elementos de estructura secundaria en el diagrama HB

En el diagrama HB, los elementos de la estructura secundaria presentan láminas paralelas y antiparalelas intercambiadas.

En las representaciones del diagrama HB, se pueden reconocer fácilmente patrones característicos de los elementos de la estructura secundaria , como se muestra a continuación:

  1. Las hélices pueden identificarse como franjas directamente adyacentes a la diagonal.
  2. Las láminas beta antiparalelas aparecen en el diagrama HB como diagonales cruzadas.
  3. Las láminas beta paralelas aparecen en el diagrama HB como paralelas a la diagonal.
  4. Los bucles aparecen como interrupciones en la diagonal entre los motivos de láminas beta diagonales transversales .

Ejemplos de uso

Citocromo P450

Los citocromos P450 (P450) son enzimas unidas a la membrana que metabolizan xenobióticos y contienen hemo , que utilizan oxígeno molecular y electrones de la NADPH citocromo P450 reductasa para oxidar sus sustratos . CYP2B4 , un miembro de la familia de los citocromos P450, es la única proteína dentro de esta familia cuya estructura de rayos X , tanto en forma abierta 11 como cerrada 12, ha sido publicada. La comparación de las estructuras abiertas y cerradas de CYP2B4 revela un reordenamiento conformacional a gran escala entre los dos estados, con el mayor cambio conformacional alrededor de los residuos 215-225, que está ampliamente abierto en estado libre de ligando y cerrado después de la unión del ligando; y la región alrededor del bucle C cerca del hemo.

Diagrama de HB y estructura del citocromo P450 2B4 en forma cerrada.

El análisis del diagrama de enlaces de hidrógeno del estado cerrado y abierto de CYP2B4 reveló que la reorganización de los enlaces de hidrógeno terciarios coincidía excelentemente con el conocimiento actual del ciclo catalítico del citocromo P450 .

El primer paso del ciclo catalítico del P450 se identifica como la unión del sustrato. La unión preliminar de un ligando cerca de la entrada rompe los enlaces de hidrógeno S212-E474 y S207-H172 en la forma abierta del CYP2B4, y se forman los enlaces de hidrógeno E218-A102 y Q215-L51 que fijan la entrada en la forma cerrada, como revela el gráfico de enlaces de hidrógeno.

El segundo paso es la transferencia del primer electrón del NADPH a través de una cadena de transferencia de electrones. Para la transferencia de electrones se produce un cambio conformacional que desencadena la interacción del P450 con la NADPH citocromo P450 reductasa. La ruptura de los enlaces de hidrógeno entre S128-N287, S128-T291, L124-N287 y la formación de S96-R434, A116-R434, R125-I435, D82-R400 en el sitio de unión de la NADPH citocromo P450 reductasa —como se observa en el gráfico HB— transforma el CYP2B4 a un estado conformacional en el que se produce la unión de la NADPH citocromo P450 reductasa.

En el tercer paso, el oxígeno entra en la CYP2B4 en estado cerrado, estado en el que los enlaces de hidrógeno recién formados S176-T300, H172-S304, N167-R308 abren un túnel que tiene exactamente el tamaño y la forma de una molécula de oxígeno .

Familia de la lipocalina

Beta-lactoglobulina en forma abierta (blanca) y unida a ligando (roja)

La familia de lipocalinas es una familia grande y diversa de proteínas con funciones como transportadores de moléculas hidrofóbicas pequeñas. La beta-lactoglobulina es un miembro típico de la familia de lipocalinas. Se descubrió que la beta-lactoglobulina tiene un papel en el transporte de ligandos hidrofóbicos como el retinol o los ácidos grasos . [ 13 ] Su estructura cristalina se determinó [por ejemplo, Qin, 1998] con diferentes ligandos y también en forma libre de ligando. Las estructuras cristalinas determinadas hasta ahora revelan que la lipocalina típica contiene un barril β antiparalelo de ocho hebras dispuesto para formar una cavidad central cónica en la que se une el ligando hidrofóbico. La estructura de la beta-lactoglobulina revela que la estructura en forma de barril con la cavidad central de la proteína tiene una "entrada" rodeada por cinco bucles β con centros alrededor de 26, 35, 63, 87 y 111, que experimentan un cambio conformacional durante la unión del ligando y cierran la cavidad.

La forma general de la beta-lactoglobulina es característica de la familia de las lipocalinas. En ausencia de hélices alfa , la diagonal principal casi desaparece y las diagonales transversales que representan las láminas beta dominan el gráfico. Se puede encontrar un número relativamente bajo de enlaces de hidrógeno terciarios en el gráfico, con tres regiones de alta densidad, una de las cuales está conectada a un bucle en los residuos alrededor del 63, una segunda está conectada al bucle alrededor del 87, y una tercera región está conectada a las regiones 26 y 35. El quinto bucle alrededor del 111 está representado por un solo enlace de hidrógeno terciario en el gráfico de HB.

En la estructura tridimensional, los enlaces de hidrógeno terciarios se forman (1) cerca de la entrada, directamente involucrados en el reordenamiento conformacional durante la unión del ligando; y (2) en el fondo del "barril". Los diagramas de HB de las formas abierta y cerrada de la beta-lactoglobulina son muy similares, todos los motivos únicos pueden reconocerse en ambas formas. La diferencia en los diagramas de HB de la forma abierta y unida al ligando muestra pocos cambios individuales importantes en el patrón de enlaces de hidrógeno terciarios. En particular, la formación de enlaces de hidrógeno entre Y20-E157 y S21-H161 en la forma cerrada podría ser crucial en el reordenamiento conformacional. Estos enlaces de hidrógeno se encuentran en el fondo de la cavidad, lo que sugiere que el cierre de la entrada de una lipocalina comienza cuando un ligando alcanza el fondo de la cavidad y rompe los enlaces de hidrógeno R123-Y99, R123-T18 y V41-Q120. Se sabe que las lipocalinas tienen una similitud de secuencia muy baja con una alta similitud estructural. Las únicas regiones conservadas son precisamente las que se encuentran alrededor de los números 20 y 160, cuyo papel es desconocido.

Gráficos HB de la beta-lactoglobulina en forma abierta (2BLG) y unida a ligando (2AKQ)

Véase también

Referencias

  1. ↑ Pietal, MJ.; Bujnicki, JM.; Kozlowski, LP. (Jun 2015). "GDFuzz3D: un método para la reconstrucción de la estructura 3D de proteínas a partir de mapas de contacto, basado en una función de distancia no euclidiana" . Bioinformatics . 31 (21): 3499– 505. doi : 10.1093/bioinformatics/btv390 . PMID 26130575 . 
  2. ↑ Vassura M, Margara L, Di Lena P, Medri F, Fariselli P, Casadio R (2008). "Reconstrucción de estructuras 3D a partir de mapas de contacto de proteínas". IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics . 5 (3): 357– 367. doi : 10.1109/TCBB.2008.27 . PMID 18670040 . S2CID 6080543 .  
  3. ↑ Holm L, Sander C (agosto de 1996). "Mapeando el universo de las proteínas". Science . 273 (5275): 595– 603. Bibcode : 1996Sci...273..595H . doi : 10.1126/science.273.5275.595 . PMID 8662544 . S2CID 7509134 .  
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  5. ↑ Kass, I.; Horovitz, A. (2002). "Mapeo de vías de comunicación alostérica en GroEL mediante análisis de mutaciones correlacionadas". Proteins . 48 (4): 611– 617. doi : 10.1002/prot.10180 . PMID 12211028 . S2CID 40289209 .  
  6. ↑ Gobel, U.; et al. (1994). "Mutaciones correlacionadas y contactos de residuos en proteínas". Proteins . 18 (4): 309– 317. doi : 10.1002/prot.340180402 . PMID 8208723 . S2CID 14978727 .   
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  10. ↑ Hanson, Jack; Paliwal, Kuldip K; Litfin, Thomas; Yang, Yuedong; Zhou, Yaoqi (2018). "Predicción precisa de mapas de contacto de proteínas mediante el acoplamiento de memoria a largo y corto plazo bidireccional bidimensional residual con redes neuronales convolucionales". Bioinformatics . 34 (23): 4039– 4045. doi : 10.1093/bioinformatics/bty481 . PMID 29931279 . S2CID 49335891 .  
  11. ↑ Lo A, Chiu YY, Rødland EA, Lyu PC, Sung TY, Hsu WL (2009). "Predicción de interacciones hélice-hélice a partir de contactos de residuos en proteínas de membrana" . Bioinformatics . 25 ( 8): 996–1003 . doi : 10.1093/bioinformatics/btp114 . PMC 2666818. PMID 19244388 .  
  12. ↑ Bikadi Z, Demko L, Hazai E (2007). "Caracterización funcional y estructural de una proteína basada en el análisis de su red de enlaces de hidrógeno mediante un gráfico de enlaces de hidrógeno". Arch Biochem Biophys . 461 (2): 225– 234. doi : 10.1016/j.abb.2007.02.020 . PMID 17391641 . 
  13. ↑ Pérez, MD; Calvo, M (1995). "Interacción de la beta-lactoglobulina con retinol y ácidos grasos y su papel como posible función biológica de esta proteína: una revisión" . Journal of Dairy Science . 78 (5): 978– 88. doi : 10.3168/jds.S0022-0302(95)76713-3 . PMID 7622732 . 
  • DISTILL : predicción de características estructurales de proteínas (incluidos mapas de contacto de residuos de proteínas).
  • Herramientas de proteómica estructural : incluye mapas de contacto de aminoácidos.
  • ProfCon : predicción de contactos entre residuos
  • TMHcon : predicción de contactos hélice-hélice específicamente dentro de las partes transmembrana de las proteínas de membrana.
  • TMhit : un nuevo método de predicción de interacciones hélice-hélice transmembrana basado en contactos de residuos.
  • CMAPpro : un servidor de predicción de mapas de contacto de proteínas.
  • — Una herramienta para la visualización de mapas de contacto de proteínas en jerseysforcheapshop
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