Gen computacional

Un gen computacional ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} es un autómata molecular que consta de una parte estructural y una parte funcional; y su diseño es tal que podría funcionar en un entorno celular.

La parte estructural es un gen natural que se utiliza como esqueleto para codificar la entrada y las transiciones del autómata (Fig. 1A). Las características conservadas de un gen estructural (p. ej., sitio de unión de la ADN polimerasa , codones de inicio y parada , y sitios de empalme) sirven como constantes del gen computacional, mientras que las regiones codificantes, el número de exones e intrones , la posición de los codones de inicio y parada, y las variables teóricas de autómatas (símbolos, estados y transiciones) son los parámetros de diseño del gen computacional. Las constantes y los parámetros de diseño están vinculados por varias restricciones lógicas y bioquímicas (p. ej., las variables teóricas de autómatas codificadas no deben reconocerse como uniones de empalme). La entrada del autómata son marcadores moleculares dados por moléculas de ADN monocatenario (ADNmc). Estos marcadores señalan fenotipos moleculares aberrantes (p. ej., carcinogénicos) y activan el autoensamblaje del gen funcional. Si la entrada es aceptada, la salida codifica una molécula de ADN de doble cadena (dsDNA), un gen funcional que debería integrarse con éxito en la maquinaria celular de transcripción y traducción, produciendo una proteína de tipo silvestre o un fármaco antirretroviral (Fig. 1B). En caso contrario, una entrada rechazada dará como resultado una molécula de dsDNA parcialmente codificada que no podrá ser traducida.

En el futuro, podrían utilizarse genes computacionales para corregir mutaciones aberrantes en un gen o grupo de genes que pueden desencadenar fenotipos de enfermedades. ^{[ 4 ]} Uno de los ejemplos más destacados es el gen supresor de tumores p53 , presente en todas las células, que actúa como un regulador del crecimiento. Las mutaciones en este gen pueden anular su función, permitiendo un crecimiento descontrolado que puede derivar en cáncer . ^{[ 5 ]} Por ejemplo, una mutación en el codón 249 de la proteína p53 es característica del carcinoma hepatocelular . ^{[ 6 ]} Esta enfermedad podría tratarse con el péptido CDB3, que se une al dominio central de p53 y estabiliza su plegamiento. ^{[ 7 ]}

Una única mutación relacionada con la enfermedad puede diagnosticarse y tratarse mediante la siguiente regla de diagnóstico:

if protein X_mutated_at_codon_Y then produce_drug fi(1)

Dicha regla podría implementarse mediante un autómata molecular compuesto por dos moléculas de ADN bicatenario parcial y una molécula de ADN monocatenario, que corresponde a la mutación relacionada con la enfermedad y actúa como interruptor molecular para el autoensamblaje lineal del gen funcional (Fig. 2). La estructura del gen se completa mediante una ligasa celular presente tanto en células eucariotas como procariotas . La maquinaria de transcripción y traducción celular se encarga entonces de la terapia y administra una proteína de tipo silvestre o un fármaco (Fig. 3). La regla (1) incluso podría generalizarse para incluir mutaciones de diferentes proteínas, permitiendo un diagnóstico y una terapia combinados.

De esta forma, los genes computacionales podrían permitir la implementación in situ de una terapia tan pronto como la célula comience a desarrollar material defectuoso. Los genes computacionales combinan las técnicas de la terapia génica que permiten reemplazar en el genoma un gen aberrante por su contraparte sana, así como silenciar la expresión génica (de forma similar a la tecnología antisentido ).

Aunque mecánicamente sencillos y bastante robustos a nivel molecular, es necesario abordar varias cuestiones antes de que se pueda considerar una implementación in vivo de genes computacionales.

Primero, el material de ADN debe internalizarse en la célula, específicamente en el núcleo . De hecho, la transferencia de ADN o ARN a través de las membranas biológicas es un paso clave en la administración de fármacos . ^{[ 8 ]} Algunos resultados muestran que las señales de localización nuclear pueden unirse irreversiblemente a un extremo de los oligonucleótidos , formando un conjugado oligonucleótido-péptido que permite la internalización efectiva del ADN en el núcleo. ^{[ 9 ]}

Además, los complejos de ADN deben tener baja inmunogenicidad para garantizar su integridad en la célula y su resistencia a las nucleasas celulares . Las estrategias actuales para eliminar la sensibilidad a las nucleasas incluyen modificaciones del esqueleto del oligonucleótido, como los oligodesoxinucleótidos de metilfosfonato ^{[ 10 ]} y fosforotioato (S-ODN) ^{[ 11 ]} , pero junto con su mayor estabilidad, los oligonucleótidos modificados a menudo presentan propiedades farmacológicas alteradas ^{[ 12 ] .}

Finalmente, al igual que cualquier otro fármaco, los complejos de ADN podrían causar efectos secundarios tóxicos e inespecíficos. Las aplicaciones in vivo de oligonucleótidos antisentido demostraron que la toxicidad se debe principalmente a impurezas en la preparación del oligonucleótido y a la falta de especificidad de la secuencia particular utilizada. ^{[ 13 ]}

Sin duda, los avances en la biotecnología antisentido también redundarán en un beneficio directo para el modelo de genes computacionales.

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