Hispanopedia WikiEn ciencia de los materiales (específicamente cristalografía ), los cocristales son " sólidos cristalinos , materiales monofásicos compuestos por dos o más compuestos moleculares o iónicos diferentes , generalmente en una proporción estequiométrica, que no son ni solvatos ni sales simples ". [ 1 ] Una definición más amplia es que los cocristales "constan de dos o más componentes que forman una estructura cristalina única con propiedades únicas". Existen varias subclasificaciones de cocristales. [ 2 ] [ 3 ]
Los cocristales pueden abarcar muchos tipos de compuestos, incluidos hidratos , solvatos y clatratos , que representan el principio básico de la química huésped-anfitrión . Anualmente se reportan cientos de ejemplos de cocristalización.
Historia
El primer cocristal descrito, la quinhidrona , fue estudiado por Friedrich Wöhler en 1844. La quinhidrona es un cocristal de quinona e hidroquinona (conocida antiguamente como quinol). Wöhler descubrió que este material estaba compuesto por una combinación molar 1:1 de sus componentes. La quinhidrona fue analizada por numerosos grupos durante la década siguiente y se sintetizaron varios cocristales relacionados a partir de quinonas halogenadas. [ 4 ]
Muchos cocristales descubiertos a finales del siglo XIX y principios del XX fueron descritos en Organische Molekülverbindungen , publicado por Paul Pfeiffer en 1922. [ 4 ] Este libro clasificó los cocristales en dos categorías: aquellos formados por componentes inorgánicos y orgánicos, y aquellos formados únicamente por componentes orgánicos. Los cocristales inorgánicos y orgánicos incluyen moléculas orgánicas cocristalizadas con sales alcalinas y alcalinotérreas, ácidos minerales y halógenos, como en el caso de las quinonas halogenadas. La mayoría de los cocristales orgánicos y orgánicos contenían compuestos aromáticos , con una fracción significativa que contenía compuestos aromáticos di- o trinitro. La existencia de varios cocristales que contenían eucaliptol , un compuesto sin grupos aromáticos, fue un hallazgo importante que demostró a los científicos que el apilamiento pi no es necesario para la formación de cocristales. [ 4 ]
A lo largo del siglo XX se siguieron descubriendo cocristales. Algunos se descubrieron por casualidad y otros mediante técnicas de cribado . El conocimiento de las interacciones intermoleculares y sus efectos en el empaquetamiento cristalino permitió diseñar cocristales con las propiedades físicas y químicas deseadas. En la última década ha aumentado el interés por la investigación de cocristales, principalmente debido a sus aplicaciones en la industria farmacéutica. [ 5 ]
Los cocristales representan aproximadamente el 0,5 % de las estructuras cristalinas archivadas en la Base de Datos Estructural de Cambridge (CSD). [ 5 ] Sin embargo, el estudio de los cocristales tiene una larga historia que abarca más de 160 años. Se han utilizado en diversas industrias, como la farmacéutica, la textil, la papelera, la química, la fotográfica, la de propulsores y la electrónica. [ 4 ]
Definición
El significado del término cocristal es objeto de controversia. Una definición establece que un cocristal es una estructura cristalina compuesta por al menos dos componentes, que pueden ser átomos, iones o moléculas. [ 4 ] Esta definición a veces se extiende para especificar que los componentes deben ser sólidos en su forma pura en condiciones ambientales. [ 6 ] Sin embargo, se ha argumentado que esta separación basada en la fase ambiental es arbitraria. [ 7 ] Una definición más inclusiva es que los cocristales "constan de dos o más componentes que forman una estructura cristalina única con propiedades únicas". [ 8 ] Debido a la variación en el uso del término, estructuras como solvatos y clatratos pueden o no considerarse cocristales en una situación dada. La diferencia entre una sal cristalina y un cocristal radica simplemente en la transferencia de un protón. La transferencia de protones de un componente a otro en un cristal depende del entorno. Por esta razón, las sales cristalinas y los cocristales pueden considerarse como los dos extremos de un espectro de transferencia de protones, donde la sal ha completado la transferencia de protones en un extremo y existe una ausencia de transferencia de protones para los cocristales en el otro extremo. [ 8 ]
Propiedades
Los componentes interactúan mediante interacciones no covalentes, como enlaces de hidrógeno , interacciones iónicas , interacciones de van der Waals e interacciones π . Estas interacciones dan lugar a una energía reticular del cocristal que, por lo general, es más estable que las estructuras cristalinas de los componentes individuales. [ 9 ] Las interacciones intermoleculares y las estructuras cristalinas resultantes pueden generar propiedades físicas y químicas que difieren de las propiedades de los componentes individuales. [ 10 ] Dichas propiedades incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la estabilidad química y las propiedades mecánicas. Se ha observado que algunos cocristales existen como polimorfos , los cuales pueden presentar diferentes propiedades físicas dependiendo de la forma del cristal. [ 10 ]
Los diagramas de fases determinados mediante el método de contacto de la microscopía térmica son valiosos para la detección de cocristales. [ 4 ] La construcción de estos diagramas de fases es posible gracias al cambio en el punto de fusión durante la cocristalización. Dos sustancias cristalinas se depositan a ambos lados de un portaobjetos y se funden y solidifican secuencialmente. Este proceso crea películas delgadas de cada sustancia con una zona de contacto en el centro. Un diagrama de fases de punto de fusión se puede construir calentando lentamente el portaobjetos bajo el microscopio y observando los puntos de fusión de las distintas partes del mismo. Para un diagrama de fases binario simple, si se observa un punto eutéctico , las sustancias no forman un cocristal. Si se observan dos puntos eutécticos, la composición entre estos dos puntos corresponde al cocristal.
Producción y caracterización
Producción
Existen numerosas estrategias sintéticas disponibles para preparar cocristales. Sin embargo, puede resultar difícil preparar cocristales individuales para difracción de rayos X, ya que se sabe que la preparación de estos materiales puede tardar hasta 6 meses. [ 8 ]
Los cocristales se generan típicamente mediante la evaporación lenta de soluciones de los dos componentes. Este método ha tenido éxito con moléculas con propiedades de enlaces de hidrógeno complementarias, en cuyo caso es probable que la cocristalización sea termodinámicamente favorable. [ 11 ]
Existen muchos otros métodos para producir cocristales. La cristalización con un exceso molar de un formador de cocristales puede producir un cocristal debido a una disminución en la solubilidad de dicho componente. Otro método para sintetizar cocristales es llevar a cabo la cristalización en una suspensión . Como en cualquier cristalización, las consideraciones sobre el disolvente son importantes. Cambiar el disolvente modificará las interacciones intermoleculares y posiblemente conduzca a la formación de cocristales. Además, al cambiar el disolvente, se pueden utilizar consideraciones de fase. El papel del disolvente en la nucleación de cocristales aún no se comprende completamente, pero es fundamental para obtener un cocristal a partir de una solución. [ 11 ]
El enfriamiento de la mezcla fundida de formadores de cocristales a menudo produce cocristales. La siembra puede ser útil. [ 10 ] Otro enfoque que aprovecha el cambio de fase es la sublimación , que a menudo forma hidratos . [ 12 ]
La molienda, tanto asistida por calor como por líquido, se emplea para producir cocristales, por ejemplo, utilizando un mortero y una mano de mortero , un molino de bolas , un mezclador acústico resonante o un molino vibratorio. [ 13 ] En la molienda asistida por líquido, o amasado, se añade una pequeña cantidad o cantidad subestequiométrica de líquido (disolvente) a la mezcla de molienda. Este método se desarrolló para aumentar la velocidad de formación de cocristales, pero tiene ventajas sobre la molienda en seco, como un mayor rendimiento, la capacidad de controlar la producción de polimorfos, una mejor cristalinidad del producto y se aplica a un alcance significativamente mayor de formadores de cocristales. [ 14 ] y nucleación por siembra. [ 12 ]
Los fluidos supercríticos (FSC) sirven como medio para el crecimiento de cocristales. El crecimiento cristalino se logra gracias a las propiedades únicas de los FSC mediante el uso de diferentes propiedades de los fluidos supercríticos: el poder disolvente del CO₂ supercrítico , el efecto antisolvente y la mejora de su atomización. [ 15 ] [ 16 ]
También se emplea el uso de fases intermedias para sintetizar compuestos en estado sólido. El uso de un hidrato o una fase amorfa como intermedio durante la síntesis en una ruta de estado sólido ha demostrado ser eficaz para la formación de un cocristal. Asimismo, se puede emplear una forma polimórfica metaestable de uno de los formadores de cocristales. En este método, la forma metaestable actúa como un intermedio inestable en la vía de nucleación hacia un cocristal. Como siempre, se requiere una conexión clara entre los componentes del cocristal, además de los requisitos termodinámicos, para la formación de estos compuestos. [ 10 ]
Es importante destacar que la fase obtenida es independiente de la metodología sintética empleada. Puede parecer sencillo sintetizar estos materiales, pero, por el contrario, la síntesis dista mucho de ser rutinaria. [ 11 ]
Caracterización
Los cocristales pueden caracterizarse de diversas maneras. La difracción de rayos X de polvo es el método más utilizado para su caracterización. Es fácil observar la formación de un compuesto único y determinar si se trata de un cocristal o no, dado que cada compuesto posee su propio difractograma de polvo distintivo. [ 6 ] La difracción de rayos X de monocristal puede resultar difícil en algunos cocristales, especialmente en aquellos formados por molienda, ya que este método suele generar polvos. Sin embargo, estas formas pueden obtenerse mediante otras metodologías para obtener monocristales. [ 14 ]
Además de los métodos espectroscópicos comunes como la espectroscopia FT-IR y Raman , la espectroscopia RMN de estado sólido permite diferenciar cocristales quirales y racémicos de estructura similar. [ 14 ]
Se pueden emplear otros métodos físicos de caracterización. El análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC) son dos métodos comúnmente utilizados para determinar los puntos de fusión, las transiciones de fase y los factores entálpicos que se pueden comparar para cada cocristal individual.
Aplicaciones
La ingeniería de cocristales es relevante para la producción de materiales energéticos, productos farmacéuticos y otros compuestos. De estos, la aplicación más estudiada y utilizada es el desarrollo de fármacos y, más específicamente, la formación, el diseño y la implementación de principios activos farmacéuticos (API). Cambiar la estructura y la composición del API puede influir significativamente en la biodisponibilidad de un fármaco. [ 11 ] La ingeniería de cocristales aprovecha las propiedades específicas de cada componente para crear las condiciones más favorables para la solubilidad, lo que podría mejorar la biodisponibilidad del fármaco. La idea principal es desarrollar propiedades fisicoquímicas superiores del API manteniendo constantes las propiedades de la molécula del fármaco. [ 12 ] Las estructuras de cocristales también se han convertido en un elemento fundamental para el descubrimiento de fármacos. Los métodos de cribado virtual basados en la estructura , como el acoplamiento molecular, utilizan estructuras de cocristales de proteínas o receptores conocidos para dilucidar nuevas conformaciones de unión ligando-receptor. [ 17 ]
Productos farmacéuticos
La ingeniería de cocristales ha adquirido tal importancia en el campo farmacéutico que una subdivisión particular de cocristales multicomponentes ha recibido el término cocristales farmacéuticos para referirse a un componente sólido formador de cocristales y un API (ingrediente farmacéutico activo) molecular o iónico. Sin embargo, también existen otras clasificaciones cuando uno o más de los componentes no se encuentran en estado sólido en condiciones ambientales. Por ejemplo, si un componente es líquido en condiciones ambientales, el cocristal podría considerarse un solvato de cocristal, como se mencionó anteriormente. El estado físico de los componentes individuales en condiciones ambientales es la única fuente de división entre estas clasificaciones. El esquema de nomenclatura de las clasificaciones de los cocristales puede parecer de poca importancia para el cocristal en sí, pero en la categorización reside información significativa sobre las propiedades físicas, como la solubilidad y el punto de fusión, y la estabilidad de los API. [ 11 ]
El objetivo de los cocristales farmacéuticos es tener propiedades que difieran de las esperadas de los API puros sin formar ni romper enlaces covalentes. [ 18 ] Entre los primeros cocristales farmacéuticos reportados se encuentran las sulfonamidas. [ 12 ] El campo de los cocristales farmacéuticos ha aumentado, por lo tanto, en función de las interacciones entre los API y los formadores de cocristales. Generalmente, los API tienen capacidad de formar enlaces de hidrógeno en su superficie, lo que los hace más susceptibles al polimorfismo , especialmente en el caso de los solvatos de cocristales, que pueden tener diferentes formas polimórficas. Tal es el caso del fármaco sulfatiazol , un antimicrobiano oral y tópico común , que tiene más de cien solvatos diferentes. Por lo tanto, es importante en el campo farmacéutico examinar cada forma polimórfica de un cocristal antes de considerarlo una mejora realista del API existente. La formación de cocristales farmacéuticos también puede ser impulsada por múltiples grupos funcionales en el API, lo que introduce la posibilidad de formas de cocristales binarios, ternarios y de orden superior. [ 19 ] No obstante, el formador de cocristales se utiliza para optimizar las propiedades del API, pero también puede utilizarse únicamente en el aislamiento y/o purificación del API, como por ejemplo para separar enantiómeros entre sí, así como para eliminarlo antes de la producción del fármaco. [ 11 ]
Es lógico pensar que las propiedades físicas de los cocristales farmacéuticos podrían cambiar con las cantidades y concentraciones variables de los componentes individuales. Una de las propiedades más importantes que cambia con las concentraciones de los componentes es la solubilidad . [ 18 ] Se ha demostrado que si la estabilidad de los componentes es menor que la del cocristal formado entre ellos, entonces la solubilidad del cocristal será menor que la de la combinación pura de los constituyentes individuales. Si la solubilidad del cocristal es menor, esto significa que existe una fuerza impulsora para que ocurra la cocristalización. [ 6 ] Aún más importante para las aplicaciones farmacéuticas es la capacidad de alterar la estabilidad a la hidratación y la biodisponibilidad del API con la formación de cocristales, lo que tiene enormes implicaciones en el desarrollo de fármacos. El cocristal puede aumentar o disminuir propiedades como el punto de fusión y la estabilidad a la humedad relativa en comparación con el API puro y, por lo tanto, debe estudiarse caso por caso para su utilización en la mejora de un fármaco en el mercado. [ 12 ]
Se ha desarrollado un procedimiento de cribado para ayudar a determinar la formación de cocristales a partir de dos componentes y la capacidad de mejorar las propiedades del API puro. Primero, se determinan las solubilidades de los compuestos individuales. Segundo, se evalúa la cocristalización de los dos componentes. Finalmente, se investigan más a fondo el cribado del diagrama de fases y la difracción de rayos X de polvo (PXRD) para optimizar las condiciones para la cocristalización de los componentes. [ 6 ] Este procedimiento todavía se realiza para descubrir cocristales de interés farmacéutico, incluidos API simples, como la carbamazepina (CBZ), un tratamiento común para la epilepsia , la neuralgia del trigémino y el trastorno bipolar . La CBZ tiene solo un grupo funcional primario involucrado en enlaces de hidrógeno, lo que simplifica las posibilidades de formación de cocristales que pueden mejorar en gran medida su baja biodisponibilidad de disolución. [ 11 ]
Otro ejemplo de un API en estudio sería el de Piracetam , o (2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida, que se utiliza para estimular el sistema nervioso central y, por lo tanto, mejorar el aprendizaje y la memoria. Existen cuatro polimorfos de Piracetam que implican enlaces de hidrógeno entre el carbonilo y la amida primaria. Son estos mismos grupos funcionales de enlaces de hidrógeno los que interactúan y mejoran la cocristalización de Piracetam con ácido gentísico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), y con ácido p-hidroxibenzoico, un isómero del ácido salicílico, precursor de la aspirina. [ 11 ] Independientemente del API que se esté investigando, es evidente la amplia aplicabilidad y la posibilidad de mejora constante en el ámbito del desarrollo de fármacos, lo que deja claro que la fuerza impulsora de la cocristalización sigue consistiendo en intentar mejorar las propiedades físicas de las que carecen los cocristales existentes. [ 6 ] [ 11 ]
Regulación
El 16 de agosto de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ( FDA ) publicó un borrador de guía titulado Clasificación regulatoria de cocristales farmacéuticos . En esta guía, la FDA sugiere tratar los cocristales como polimorfos, siempre que se presenten pruebas que descarten la existencia de enlaces iónicos .
Materiales energéticos
Dos explosivos, HMX y CL-20, se cocristalizaron en una proporción de 1:2 para formar un explosivo híbrido. Este explosivo tenía la misma baja sensibilidad que el HMX y casi la misma potencia explosiva que el CL-20. La mezcla física de explosivos crea una mezcla con la misma sensibilidad que el componente más sensible, lo cual se supera mediante la cocristalización. [ 20 ]
Véase también
Referencias
- ↑ Aitipamula, Srinivasulu (2012). "Polímorfos, sales y cocristales: ¿Qué hay en un nombre?". Crystal Growth & Design . 12 (5): 2147– 2152. Bibcode : 2012CrGrD..12.2147A . doi : 10.1021/cg3002948 .
- ↑ Tilborg, Anaëlle (2014). "Cómo afecta la cocristalización a la tautomería en estado sólido: estudio de caso del estanozolol". Crystal Growth & Design . 14 (7): 3408– 3422. Bibcode : 2014CrGrD..14.3408T . doi : 10.1021/cg500358h .
- ↑ Tilborg, Anaëlle (2014). "Sales farmacéuticas y cocristales que involucran aminoácidos: una breve descripción estructural del estado del arte". European Journal of Medicinal Chemistry . 74 : 411–426 . doi : 10.1016/j.ejmech.2013.11.045 . PMID 24487190 .
- 1 2 3 4 5 6 Stahly, GP (2009). "Un estudio de cocristales reportados antes del año 2000". Crystal Growth & Design . 9 (10): 4212– 4229. Bibcode : 2009CrGrD...9.4212S . doi : 10.1021/cg900873t .
- 1 2 Scott L Childs (2009). Childs, Scott L; Zaworotko, Michael J (eds.). "El resurgimiento de los cocristales: la escritura cristalina está en la pared Introducción al número especial virtual sobre cocristales farmacéuticos". Crystal Growth & Design . 9 (10): 4208– 4211. Bibcode : 2009CrGrD...9.4208. . doi : 10.1021/cg901002y .
- 1 2 3 4 5 Ter Horst, JH; Deij, MA; Cains, PW (2009). "Descubriendo nuevos cocristales". Crystal Growth & Design . 9 (3): 1531. Bibcode : 2009CrGrD...9.1531T . doi : 10.1021/cg801200h .
- ↑ Bond, AD (2007). "¿Qué es un cocristal?". CrystEngComm . 9 (9): 833– 834. Bibcode : 2007CEG.....9..833B . doi : 10.1039/b708112j .
- 1 2 3 Stahly, GP (2007). "Diversidad en cristales de uno y varios componentes. La búsqueda y prevalencia de polimorfos y cocristales" . Crystal Growth & Design . 7 (6): 1007– 1026. Bibcode : 2007CrGrD...7.1007S . doi : 10.1021/cg060838j .
- ↑ Taylor, Christopher R.; Day, Graeme M. (2018). "Evaluación de la fuerza impulsora energética para la formación de cocristales" . Crystal Growth & Design . 18 (2): 892– 904. Bibcode : 2018CrGrD..18..892T . doi : 10.1021/acs.cgd.7b01375 . PMC 5806084. PMID 29445316 .
- 1 2 3 4 Braga, D.; Grepioni, F.; Maini, L.; Polito, M. (2009). "Polimorfismo cristalino y múltiples formas cristalinas". Redes moleculares . Estructura y enlace. Vol. 132. págs. 25–50 . Bibcode : 2009MNSB..132...25B . doi : 10.1007/430_2008_7 (inactivo el 11 de julio de 2025). ISBN 978-3-642-01366-9.
{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactivo desde julio de 2025 ( enlace ) - 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Vishweshwar, P.; McMahon, JA; Bis, JA; Zaworotko, MJ (2006). "Cocristales farmacéuticos". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 95 (3): 499– 516. doi : 10.1002/jps.20578 . PMID 16444755 .
- 1 2 3 4 5 Blagden, N.; Berry, DJ; Parkin, A.; Javed, H.; Ibrahim, A.; Gavan, PT; De Matos, LL; Seaton, CC (2008). "Direcciones actuales en el crecimiento de cocristales". New Journal of Chemistry . 32 (10): 1659. doi : 10.1039/b803866j . hdl : 10454/4848 .
- ↑ Anderson, Stephen R.; Dubé, Pascal; Krawiec, Mariusz; Salan, Jerry S.; Ende, David J. am; Samuels, Philip (2016). "Material energético prometedor basado en CL-20 mediante cocristalización". Propellants, Explosives, Pyrotechnics . 41 (5): 783– 788. doi : 10.1002/prep.201600065 .
- 1 2 3 Friščić, T.; Jones, W. (2009). "Avances recientes en la comprensión del mecanismo de formación de cocristales mediante molienda". Crystal Growth & Design . 9 (3): 1621. Bibcode : 2009CrGrD...9.1621F . doi : 10.1021/cg800764n .
- ↑ Padrela, L.; Rodrigues, MA; Velaga, SP; Matos, HA; Azevedo, EG (2009). "Formación de cocristales de indometacina-sacarina mediante tecnología de fluidos supercríticos". European Journal of Pharmaceutical Sciences . 38 (1): 9– 17. doi : 10.1016/j.ejps.2009.05.010 . PMID 19477273 .
- ↑ Padrela, L.; Rodrigues, MA; Velaga, SP; Matos, HA; Azevedo, EG (2010). "Detección de cocristales farmacéuticos mediante el proceso de atomización mejorada con fluidos supercríticos". Journal of Supercritical Fluids . 53 ( 1– 3): 156– 164. doi : 10.1016/j.supflu.2010.01.010 .
- ↑ Hawkins, Paul CD; Skillman, A. Geoffrey; Nicholls, Anthony (22 de marzo de 2006). "Comparación de Shape-Matching y Docking como herramientas de cribado virtual". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (1): 74– 82. CiteSeerX 10.1.1.476.1517 . doi : 10.1021/jm0603365 . ISSN 0022-2623 . PMID 17201411 .
- 1 2 Adivaraha, J. (2008). Comprensión de los mecanismos, la termodinámica y la cinética de la cocristalización para controlar las transformaciones de fase (PDF) (tesis doctoral). Universidad de Michigan.
- ↑ Cheney, ML; Weyna, DR; Shan, N.; Hanna, M.; Wojtas, L.; Zaworotko, MJ (2010). "Arquitecturas supramoleculares de cocristales de ácido carboxílico de meloxicam, un estudio de caso de ingeniería de cristales". Crystal Growth & Design . 10 (10): 4401. Bibcode : 2010CrGrD..10.4401C . doi : 10.1021/cg100514g .
- ↑ "Explosivos: una explosión mayor" . The Economist . 15 de septiembre de 2012.
- Cristalografía
- Química del estado sólido