Chispas de calcio

Los impulsos eléctricos, conocidos como potenciales de acción , viajan a lo largo de la membrana celular (sarcolema) de las células musculares . ^{[ 5 ]} En el sarcolema de las células musculares lisas se encuentran receptores llamados receptores de dihidropiridina (DHPR). Sin embargo, en las células musculares esqueléticas y cardíacas, estos receptores se localizan dentro de estructuras conocidas como túbulos T, que son extensiones de la membrana plasmática que penetran profundamente en la célula (véase la figura 1). ^{[ 6 ] [ 7 ]} Estos DHPR se encuentran directamente opuestos a los receptores de rianodina , ubicados en el retículo sarcoplásmico ^{[ 8 ]} y la activación, por el potencial de acción, provoca que los DHPR cambien de forma. ^{[ 9 ]}

En el músculo cardíaco y liso , la activación del DHPR da como resultado la formación de un canal iónico . ^{[ 10 ]} Esto permite que el Ca²⁺ ^pase al interior de la célula , aumentando la concentración local de Ca²⁺ ^alrededor del RyR. Cuando cuatro moléculas de Ca²⁺ ^se unen al RyR, este se abre, lo que resulta en una mayor liberación de Ca²⁺ ^del retículo sarcoplásmico (RS). Este proceso, que utiliza Ca²⁺ para activar la liberación de Ca²⁺ del RS ^, se conoce como liberación ^de calcio inducida por calcio (CICR) . ^{[ 11 ]}

Sin embargo, en el músculo esquelético, el DHPR entra en contacto con el RyR. Por lo tanto, el cambio de forma del DHPR activa directamente el RyR, sin necesidad de que el Ca²⁺ ^entre primero en la célula. Esto provoca la apertura del RyR, permitiendo la liberación de Ca²⁺ ^del retículo sarcoplásmico (RS). ^{[ 12 ]}

^{Las chispas de} Ca²⁺ también pueden ocurrir en células en reposo (es decir, células que no han sido estimuladas por un potencial de acción). Esto ocurre aproximadamente 100 veces por segundo en cada célula ^{[ 13 ]} y es el resultado de que la concentración de Ca²⁺ en reposo sea lo suficientemente alta como para iniciar la liberación de Ca²⁺ inducida por calcio (CICR) local. También se cree que un aumento de Ca²⁺ ^dentro del retículo sarcoplásmico (RS) se une a sitios sensibles al Ca²⁺ ^{en el} interior del receptor de rianodina (RyR), lo que aumenta la probabilidad de que el canal se abra. Además, una proteína llamada calsecuestrina (que se encuentra dentro del RS) se disocia del RyR cuando la concentración de calcio es alta, lo que permite nuevamente que el canal se abra (véase el retículo sarcoplásmico para más detalles). De manera similar, se ha demostrado que una disminución en la concentración de Ca²⁺ ^dentro del RS también reduce la sensibilidad del RyR. Se cree que esto se debe a que la calsecuestrina se une con mayor fuerza al RyR, impidiendo su apertura y disminuyendo la probabilidad de una chispa espontánea ^{[ 14 ] .}

Esta teoría sugiere que durante una chispa de calcio, a medida que el calcio fluye fuera del SR, la concentración de Ca ²⁺ dentro de la región local del SR se vuelve demasiado baja para mantener la liberación continua. Sin embargo, no se creía que este fuera el caso para las chispas espontáneas, ya que la liberación total durante una chispa de Ca ²⁺ es pequeña en comparación con el contenido total de Ca ²⁺ del SR y los investigadores han producido chispas que duran más de 200 milisegundos, por lo que muestran que todavía queda Ca ²⁺ dentro del SR después de una chispa "normal" (200 ms). ^{[ 20 ]} Sin embargo, el agotamiento local en el SR de unión puede ser mucho mayor de lo que se pensaba anteriormente (ver ^{[ 21 ] [ 22 ]} ) y esto lleva a que el flujo local de Ca ²⁺ pueda mantener la CICR local. Esta pérdida de fuerza local de CICR es la reversión del proceso de activación normal en CICR y efectivamente se acumula hasta que el flujo de liberación se reduce al punto en que solo unos pocos RyR permanecen abiertos en un momento dado y puede tener lugar una atrición estocástica (ver más abajo) ^{[ 22 ] [ 23 ] Sin embargo, durante la activación de un gran número de receptores de rianodina, como es el caso durante la liberación de Ca 2+} evocada eléctricamente , todo el SR está aproximadamente un 50% agotado de Ca ²⁺ y este mecanismo desempeñará un papel importante en el reajuste de la liberación.

A pesar de su nombre complejo, esta idea simplemente sugiere que todos los receptores de rianodina en un grupo (y los receptores de dihidropiridina asociados) se cierran aleatoriamente al mismo tiempo. Esto no solo impediría la liberación de calcio del SR, sino que también detendría el estímulo para reiniciar la liberación de calcio (es decir, el flujo de calcio a través del DHPR). ^{[ 24 ]} Sin embargo, debido a la cantidad de RyR en un grupo, este mecanismo parece poco probable que pueda iniciar la terminación de la liberación, ya que existe una probabilidad muy pequeña de que todos se cierren exactamente al mismo tiempo. ^{[ 19 ]}

Esta teoría sugiere que, tras la activación del RyR y la posterior liberación de Ca²⁺ ^, el canal se cierra brevemente para recuperarse. Durante este tiempo, o bien el canal no puede reabrirse, incluso en presencia de calcio (es decir, el RyR está inactivado), o bien puede reabrirse, pero se requiere más calcio de lo habitual para activarlo (es decir, el RyR se encuentra en una fase de adaptación). ^{[ 25 ]} Esto implicaría que, uno a uno, los RyR se cerrarían, poniendo fin así a la chispa. ^{[ 24 ]}

Esta teoría sugiere que los RyR pueden comunicar sus estados abierto y cerrado a través del clúster, quizás mediante su conformación física. ^{[ 26 ]} La comunicación física ahora parece improbable después de que las micrografías electrónicas mostraron que pocos RyR realmente se tocan entre sí. ^{[ 27 ]}