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Proteína quinasa II dependiente de Ca 2+ /calmodulina

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Holoenzima gamma CaMKII en sus conformaciones (A) cerrada y (B) abierta.

Ca 2+La proteína quinasa II dependiente de calmodulina ( CaM quinasa II o CaMKII ) es una proteína quinasa específica de serina/treonina que está regulada por el Ca 2+/ complejo de calmodulina . La CaMKII está involucrada en muchas cascadas de señalización y se cree que es un mediador importante del aprendizaje y la memoria . [ 1 ] [ 2 ] La CaMKII también es necesaria para el Ca 2+homeostasis y recaptación en cardiomiocitos , [ 3 ] transporte de cloruro en epitelios , [ 4 ] selección positiva de células T , [ 5 ] y activación de células T CD8 . [ 6 ]

La desregulación de CaMKII está relacionada con la enfermedad de Alzheimer , el síndrome de Angelman y la arritmia cardíaca . [ 7 ]

Tipos

Hay más de 80 quinasas CaM que se pueden clasificar en dos tipos: [ 8 ]

Estructura del dominio de asociación de CaMKII gamma representada por PyMOL a partir de PDB 2ux0 (izquierda) holoenzima de relleno espacial (centro) holoenzima de caricatura (derecha) monome de caricatura
Estructura del dominio quinasa de CaMKII (gamma) generada por PyMOL a partir de PDB 2v7O; las barras verdes representan los nucleótidos.

Estructura, función y autorregulación

Activación y autorregulación de CaMKII

CaMKII representa entre el 1 y el 2 % de todas las proteínas del cerebro , [ 9 ] [ 10 ] y tiene 28 isoformas diferentes. Las isoformas derivan de los genes alfa, beta, gamma y delta .

Dominios estructurales

Todas las isoformas de CaMKII tienen: un dominio catalítico , un dominio regulador autoinhibitorio, un segmento variable y un dominio de autoasociación. [ 11 ]

El dominio catalítico se une al ATP y a las proteínas sustrato; es responsable de la transferencia de fosfato del ATP a los residuos de Ser o Thr en las proteínas sustrato. El dominio regulador autoinhibitorio presenta un sitio de pseudosustrato que se une al dominio catalítico y bloquea su capacidad para fosforilar proteínas. [ 12 ]

La característica estructural que rige esta autoinhibición es el residuo de treonina 286. La fosforilación de este sitio activa permanentemente la enzima CaMKII. Una vez fosforilado el residuo de treonina 286, el dominio inhibidor queda bloqueado del sitio del pseudosustrato. Esto bloquea eficazmente la autoinhibición, permitiendo la activación permanente de la enzima CaMKII. Esto posibilita que la CaMKII esté activa, incluso en ausencia de calcio y calmodulina. [ 13 ]

Los otros dos dominios de CaMKII son los dominios variable y de autoasociación. Las diferencias en estos dominios contribuyen a las distintas isoformas de CaMKII. [ 14 ]

El dominio de autoasociación (CaMKII AD) se encuentra en el extremo C , la función de este dominio es el ensamblaje de las proteínas individuales en grandes multímeros (de 8 a 14 subunidades). [ 15 ]

Dependencia del calcio y la calmodulina

La sensibilidad de la enzima CaMKII al calcio y la calmodulina está regulada por los dominios variables y autoasociativos. Este nivel de sensibilidad de la CaMKII también modula los diferentes estados de activación de la enzima. Inicialmente, la enzima está activada; sin embargo, no se produce la autofosforilación debido a la insuficiencia de calcio o calmodulina para unirse a las subunidades vecinas. A medida que se acumulan mayores cantidades de calcio y calmodulina, se produce la autofosforilación, lo que conduce a la activación persistente de la enzima CaMKII durante un breve período. No obstante, el residuo de treonina 286 finalmente se desfosforila, lo que provoca la inactivación de la CaMKII. [ 16 ] [ 17 ]

Autofosforilación

La autofosforilación es el proceso mediante el cual una quinasa se une un grupo fosfato a sí misma. Cuando la CaMKII se autofosforila, se vuelve persistentemente activa. La fosforilación del sitio de treonina 286 permite la activación del dominio catalítico. La autofosforilación se ve potenciada por la estructura de la holoenzima, ya que está presente en dos anillos apilados. La proximidad de estos anillos adyacentes aumenta la probabilidad de fosforilación de las enzimas CaMKII vecinas, lo que a su vez promueve la autofosforilación. [ 18 ] Un mecanismo que promueve la autofosforilación implica la inhibición de la PP1 (proteína fosfatasa I) . ​​Esto permite que la CaMKII esté constantemente activa al aumentar la probabilidad de autofosforilación. [ 19 ]

Potenciación a largo plazo

La proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina también está fuertemente implicada en la potenciación a largo plazo (LTP), el proceso molecular de fortalecimiento de las sinapsis activas que se cree que subyace a los procesos de memoria. Está involucrada en muchos aspectos de este proceso. La LTP se inicia cuando los receptores NMDA se encuentran en un entorno local con un potencial de voltaje lo suficientemente alto como para desplazar el ion Mg²⁺ con carga positiva del poro del canal. Como resultado del desbloqueo del canal, los iones Ca²⁺ pueden entrar en la neurona postsináptica a través del canal del receptor NMDA. Este influjo de Ca²⁺ activa la CaMKII. Se ha demostrado que existe un aumento en la actividad de la CaMKII directamente en la densidad postsináptica de las dendritas después de la inducción de la LTP , lo que sugiere que la activación es un resultado directo de la estimulación. [ 20 ] [ 21 ]

En LTP

Cuando se elimina la alfa-CaMKII en ratones, la LTP se reduce en un 50%. Esto puede explicarse por el hecho de que la beta-CaMKII es responsable de aproximadamente el 65% de la actividad de CaMKII. [ 22 ] [ 23 ] La LTP puede bloquearse completamente si CaMKII se modifica de manera que no pueda permanecer activa. [ 3 ] [ 24 ] Después de la inducción de LTP, CaMKII se mueve a la densidad postsináptica (PSD). Sin embargo, si la estimulación no induce LTP, la translocación es rápidamente reversible. La unión a la PSD cambia CaMKII de manera que es menos probable que se desfosforile. CaMKII se transforma de un sustrato para la proteína fosfatasa 2A (PP2A), que es responsable de desfosforilar CaMKII, a uno para la proteína fosfatasa 1. Strack, S. (1997) [ 20 ] demostró este fenómeno estimulando químicamente cortes de hipocampo. Este experimento ilustra que CaMKII contribuye al aumento de la fuerza sináptica. Sanhueza et al. [ 25 ] encontraron que la activación persistente de CaMKII es necesaria para el mantenimiento de la LTP. Ella indujo LTP en cortes de hipocampo y aplicó experimentalmente un antagonista (CaMKIINtide) para evitar que CaMKII permaneciera activa. Los cortes a los que se aplicó CaMKIINtide mostraron una disminución en la pendiente del EPSP normalizado después de la infusión del fármaco, lo que significa que la LTP inducida se revirtió. La pendiente del EPSP normalizado se mantuvo constante en el control; CaMKII continúa involucrada en el proceso de mantenimiento de la LTP incluso después de su establecimiento. CaMKII es activada por calcio/calmodulina, pero se mantiene por autofosforilación. CaMKII es activada por la elevación de calcio mediada por el receptor NMDA que ocurre durante la inducción de la LTP. La activación está acompañada por la fosforilación de las subunidades alfa y beta y Thr286/287.

Inducción independiente de LTP

La LTP puede inducirse mediante la inyección artificial de CaMKII. Cuando se infunde CaMKII postsinápticamente en cortes de hipocampo y mediante perfusión intracelular o expresión viral, se produce un aumento de dos a tres veces en la respuesta de la sinapsis al glutamato y otras señales químicas. [ 26 ] [ 27 ]

Función mecanicista en la LTP

Existe evidencia sólida de que, tras la activación de CaMKII, esta enzima interviene en el transporte de los receptores AMPA hacia la membrana y, posteriormente, hacia la densidad postsináptica (PSD) de la dendrita. El movimiento de los receptores AMPA incrementa la respuesta postsináptica a la despolarización presináptica mediante el fortalecimiento de las sinapsis, lo que produce potenciación a largo plazo (LTP).

Mecánicamente, la CaMKII fosforila los receptores AMPA en el sitio de serina 831 de la posición P2. Esto aumenta la conductancia del canal de las subunidades GluA1 de los receptores AMPA, [ 28 ] lo que permite que estos receptores sean más sensibles de lo normal durante la LTP. El aumento de la sensibilidad de los receptores AMPA conlleva un aumento de la fuerza sináptica.

Además de aumentar la conductancia del canal de las subunidades GluA1, se ha demostrado que la CaMKII también ayuda en el proceso de exocitosis del receptor AMPA. Los receptores AMPA de reserva están incrustados en endosomas dentro de la célula. La CaMKII puede estimular a los endosomas para que se muevan a la membrana externa y activen los receptores AMPA incrustados. [ 29 ] La exocitosis de los endosomas agranda y aumenta el número de receptores AMPA en la sinapsis. El mayor número de receptores AMPA aumenta la sensibilidad de la sinapsis a la despolarización presináptica y genera LTP.

Mantenimiento de LTP

Además de contribuir al establecimiento de la LTP, se ha demostrado que la CaMKII es crucial para su mantenimiento. Se cree que su capacidad de autofosforilación desempeña un papel importante en este mantenimiento. Se ha demostrado que la administración de ciertos bloqueadores de la CaMKII no solo bloquea la LTP, sino que también la revierte de forma dependiente del tiempo. [ 30 ]

Memoria conductual

Dado que se cree que la LTP subyace a los procesos de aprendizaje y memoria, la CaMKII también es crucial para la formación de la memoria. Estudios conductuales realizados con ratones modificados genéticamente han demostrado la importancia de la CaMKII. [ 2 ]

Prevención de la autofosforilación

Déficit en el aprendizaje espacial

En 1998, Giese y sus colegas estudiaron ratones knockout modificados genéticamente para impedir la autofosforilación de CaMKII. Observaron que los ratones tenían dificultades para encontrar la plataforma oculta en la prueba del laberinto acuático de Morris. Esta prueba se utiliza a menudo para representar el aprendizaje espacial dependiente del hipocampo. La incapacidad de los ratones para encontrar la plataforma oculta implica déficits en el aprendizaje espacial. [ 19 ]

Sin embargo, estos resultados no fueron del todo concluyentes porque el déficit en la formación de la memoria también podría estar asociado con un deterioro sensoriomotor resultante de una alteración genética. [ 31 ]

Déficit en los recuerdos de miedo

En 2006, Irvine y sus colegas demostraron que la inhibición de la autofosforilación de CaMKII provocaba un deterioro en el aprendizaje inicial del condicionamiento del miedo en ratones. Sin embargo, tras repetidas pruebas, los ratones afectados mostraron una formación de memoria del miedo similar a la de los ratones de control. Es posible que CaMKII desempeñe un papel en la formación rápida de la memoria del miedo, pero no la previene por completo a largo plazo. [ 32 ]

En 2004, Rodrigues y sus colegas descubrieron que el condicionamiento del miedo aumentaba la fosforilación de CaMKII en las sinapsis de la amígdala lateral y las espinas dendríticas, lo que indicaba que el condicionamiento del miedo podría ser responsable de la regulación y activación de la quinasa. También descubrieron un fármaco, KN-62 , que inhibía la CaMKII y prevenía la adquisición del condicionamiento del miedo y la LTP. [ 33 ]

Déficit en la consolidación de las huellas de memoria

Los ratones heterocigotos α-CaMKII expresan la mitad del nivel normal de proteína que los ratones de tipo silvestre. Estos ratones mostraron un almacenamiento normal de la memoria en el hipocampo, pero déficits en la consolidación de la memoria en la corteza. [ 34 ]

Sobreexpresión

Mayford y sus colegas diseñaron ratones transgénicos que expresan CaMKII con una mutación puntual de Thr-286 a aspartato, lo que imita la autofosforilación y aumenta la actividad de la quinasa. Estos ratones no mostraron respuesta de LTP a estímulos débiles y no lograron realizar el aprendizaje espacial dependiente del hipocampo que dependía de señales visuales u olfativas. [ 35 ]

Los investigadores especulan que estos resultados podrían deberse a la falta de células de lugar estables en el hipocampo de estos animales. [ 36 ]

Sin embargo, dado que las modificaciones genéticas podrían causar cambios en el desarrollo no intencionados, la administración mediante vectores virales permite modificar el material genético de los ratones en etapas específicas del desarrollo. Con la administración mediante vectores virales es posible inyectar un gen específico en una región particular del cerebro de un animal ya desarrollado. De hecho, esto fue realizado por el grupo de Tonegawa a principios de la década de 1990 y por Poulsen y sus colegas en 2007. Ambos grupos utilizaron este método para inyectar CaMKII en el hipocampo. Descubrieron que la sobreexpresión de CaMKII resultaba en una ligera mejora en la adquisición de nuevas memorias. [ 37 ] [ 38 ]

Adicción

Se ha demostrado que las alteraciones en la función de la CaMKII inducidas por fármacos están relacionadas con la adicción.

Diferentes formas

CaMK2A

CaMKIIA es una de las principales formas de CamKII. Se ha descubierto que desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la activación de CamKII en la densidad postsináptica. Los estudios han demostrado que los ratones knockout sin CaMKIIA presentan una baja frecuencia de LTP. Además, estos ratones no forman células de lugar persistentes y estables en el hipocampo. [ 39 ]

CaMK2B

CaMK2B tiene un sitio de autofosforilación en Thr287. Funciona como un módulo de direccionamiento o acoplamiento. El análisis de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa y secuenciación identificó al menos cinco variantes de empalme alternativo de beta CaMKII (beta, beta6, betae, beta'e y beta7) en el cerebro, y dos de ellas (beta6 y beta7) se detectaron por primera vez en alguna especie. [ 40 ]

CaMK2D

CaMK2D aparece tanto en células neuronales como no neuronales. Se caracteriza particularmente en muchas células tumorales, como una variedad de células pancreáticas, leucémicas, mamarias y otras. [ 41 ] encontraron que CaMK2D está regulada a la baja en células tumorales humanas.

CaMK2G

Se ha demostrado que CaMK2G es una quinasa regulada por señales extracelulares crucial en las células musculares lisas diferenciadas. [ 42 ]

Genes

Véase también

Referencias

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