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CYP4F8

El citocromo P450 4F8 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CYP4F8 . [ 5 ] [ 6 ] Gene Este gen, CYP4F8, codifica un miembro de la superfamilia de enzimas...

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El citocromo P450 4F8 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CYP4F8 . [ 5 ] [ 6 ]

Gene

Este gen, CYP4F8, codifica un miembro de la superfamilia de enzimas citocromo P450 . Las proteínas citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan numerosas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Este gen forma parte de un grupo de genes citocromo P450 en el cromosoma 19. Otro miembro de esta familia, CYP4F3 , se encuentra aproximadamente a 18 kb de distancia. [ 6 ]

Distribución tisular

Además de en las vesículas seminales, la CYP4F8 se expresa en el riñón , la próstata , la epidermis y el epitelio corneal , y su ARNm se ha detectado en la retina . La CYP4F8 también se encuentra muy aumentada en la piel psoriásica . [ 7 ]

Función

La proteína CYP4F8 se localiza en el retículo endoplasmático y actúa como 19-hidroxilasa del metabolito del ácido araquidónico, la prostaglandina H2 (PGH2), y del metabolito del ácido dihomo-γ-linolénico, la prostaglandina H1 (PGH1). Estas actividades son particularmente relevantes en las vesículas seminales , donde estas vías metabólicas pueden influir en la señalización local de las prostaglandinas.

Además de su capacidad para metabolizar y presumiblemente por lo tanto inactivar o reducir la actividad de PGH2 y PGH1, CYP4F8 agrega residuos de hidroxilo a los carbonos 18 y 19 del ácido araquidónico y ácido dihomo-γ-linolénico , [ 8 ] CYP458 posee actividad epoxigenasa ya que metaboliza los ácidos grasos omega-3 , ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaenoico (EPA) a sus epóxidos correspondientes , los ácidos epoxidocosapentaenoicos (EDP) y los ácidos epoxieicosatetraenoicos (EEQ), respectivamente. [ 9 ] La enzima metaboliza el DHA principalmente a ácido 19 R ,20 S -epoxieicosapentaenoico e isómeros de ácido 19 S ,20 R -epoxieicosapentaenoico (denominado 19,20-EDP) y el EPA principalmente a ácido 17 R ,18 S -eicosatetraenoico e isómeros de ácido 17 S ,18 R -eicosatetraenoico (denominado 17,18-EEQ). [ 9 ] El 19-HETE es un inhibidor del 20-HETE, una molécula de señalización ampliamente activa que actúa para contraer las arteriolas , elevar la presión arterial, promover respuestas inflamatorias y estimular el crecimiento de varios tipos de células tumorales; sin embargo, no se ha demostrado la capacidad y la importancia in vivo del 19-HETE para inhibir el 20-HETE (véase ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ). Los EDP (véase ácido epoxidocosapentaenoico ) y EEQ (véase ácido epoxieicosatetraenoico ) tienen un amplio rango de actividades. En varios modelos animales y estudios in vitro en tejidos animales y humanos, disminuyen la hipertensión y la percepción del dolor; suprimen la inflamación; inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales y la proliferación de células endoteliales; e inhiben el crecimiento y la metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humanas. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Se sugiere que los metabolitos EDP y EEQ funcionan en humanos como lo hacen en modelos animales y que, como productos de los ácidos grasos omega-3 , ácido DHA y EPA, los metabolitos EDP y EEQ contribuyen a muchos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 de la dieta. [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] Los metabolitos de EDP y EEQ son de corta duración, ya que se inactivan a los pocos segundos o minutos de su formación por acción de las epóxido hidrolasas , en particular la epóxido hidrolasa soluble , y por lo tanto actúan localmente.

CYP4F8 tiene poca actividad en la hidroxilación omega del leucotrieno B4 , prostaglandina D2 , prostaglandina E2 , prostaglandina E1 o prostaglandina F2 . [ 15 ]

La actividad metabólica de ácidos grasos de CYP4F8, incluyendo la capacidad de formar epóxidos, es muy similar a la de CYP4F12 . Sin embargo, ni CYP4F12 ni CYP4F12 se consideran contribuyentes importantes en la formación de los epóxidos mencionados en humanos, aunque podrían hacerlo en tejidos donde se expresan en altos niveles. [ 8 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000186526 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000073424 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Bylund J, Finnström N, Oliw EH (julio de 1999). "Expresión génica de un nuevo citocromo P450 de la subfamilia CYP4F en vesículas seminales humanas". Biochemical and Biophysical Research Communications . 261 (1): 169– 174. Bibcode : 1999BBRC..261..169B . doi : 10.1006/bbrc.1999.1011 . PMID 10405341 . 
  6. 1 2 "Gen Entrez: CYP4F8 citocromo P450, familia 4, subfamilia F, polipéptido 8" .
  7. ↑ Stark K, Wongsud B, Burman R, Oliw EH (septiembre de 2005). "Oxigenación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga por CYP4F8 y CYP4F12 recombinantes e importancia catalítica de Tyr-125 y Gly-328 de CYP4F8". Archives of Biochemistry and Biophysics . 441 (2): 174– 181. doi : 10.1016/j.abb.2005.07.003 . PMID 16112640 . 
  8. 1 2 Johnson AL, Edson KZ, Totah RA, Rettie AE (2015). "Citocromo P450 ω-Hidroxilasas en la inflamación y el cáncer". Función del citocromo P450 y funciones farmacológicas en la inflamación y el cáncer . Avances en farmacología. Vol. 74. págs. 223–262 . doi : 10.1016/bs.apha.2015.05.002 . ISBN   978-0-12-803119-3. PMC 4667791 . PMID 26233909 .  
  9. 1 2 Westphal C, Konkel A, Schunck WH (noviembre de 2011). "CYP-eicosanoides: ¿un nuevo vínculo entre los ácidos grasos omega-3 y la enfermedad cardíaca?" . Prostaglandins & Other Lipid Mediators . 96 ( 1–4 ): 99–108 . doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 . 
  10. 1 2 Fleming I (octubre de 2014). "La farmacología del eje citocromo P450 epoxigenasa/epóxido hidrolasa soluble en la vasculatura y la enfermedad cardiovascular". Pharmacological Reviews . 66 (4): 1106– 1140. doi : 10.1124/pr.113.007781 . PMID 25244930. S2CID 39465144 .  
  11. ↑ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (enero de 2014). "Los ácidos grasos epoxigenados estabilizados regulan la inflamación, el dolor, la angiogénesis y el cáncer" . Progress in Lipid Research . 53 : 108–123 . doi : 10.1016/j.plipres.2013.11.003 . PMC 3914417. PMID 24345640 .  
  12. ↑ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (diciembre de 2015). "Epóxido hidrolasa soluble: un objetivo potencial para las enfermedades metabólicas" . Journal of Diabetes . 8 (3): 305–313 . doi : 10.1111/1753-0407.12358 . PMID 26621325 . 
  13. 1 2 Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (octubre de 2014). "El papel de los ácidos grasos de cadena larga y sus metabolitos epóxido en la señalización nociceptiva" . Prostaglandins & Other Lipid Mediators . 113–115 : 2–12 . doi : 10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344. PMID 25240260 .  
  14. ↑ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, et al. (marzo de 2014). "Los ácidos grasos omega-3 de la dieta modulan el perfil de eicosanoides en el hombre principalmente a través de la vía CYP-epoxigenasa" . Journal of Lipid Research . 55 (6): 1150– 1164. doi : 10.1194/jlr.M047357 . PMC 4031946. PMID 24634501 .   
  15. ↑ Hardwick JP (junio de 2008). "Función de la hidroxilasa omega del citocromo P450 (CYP4) en el metabolismo de los ácidos grasos y las enfermedades metabólicas". Farmacología bioquímica . 75 (12): 2263–2275 . doi : 10.1016/j.bcp.2008.03.004 . PMID 18433732 . 

Lecturas adicionales

  • Simpson AE (marzo de 1997). "La familia del citocromo P450 4 (CYP4)". Farmacología general . 28 (3): 351– 359. doi : 10.1016/S0306-3623(96)00246-7 . PMID 9068972 . 
  • Bylund J, Hidestrand M, Ingelman-Sundberg M, Oliw EH (julio de 2000). "Identificación de CYP4F8 en vesículas seminales humanas como una 19-hidroxilasa prominente de endoperóxidos de prostaglandinas" . The Journal of Biological Chemistry . 275 (29): 21844– 21849. doi : 10.1074/jbc.M001712200 . PMID 10791960 . 
  • Oliw EH, Stark K, Bylund J (agosto de 2001). "Oxidación de prostaglandina H(2) y análogos de prostaglandina H(2) por citocromos P450 humanos: análisis de metabolitos hidroxilados de cadena lateral omega y cuatro estereoisómeros de 5-hidroxiprostaglandina I(1) por espectrometría de masas". Biochemical Pharmacology . 62 (4): 407– 415. doi : 10.1016/S0006-2952(01)00683-9 . PMID 11448449 . 
  • Stark K, Törmä H, Cristea M, Oliw EH (enero de 2003). "Expresión de CYP4F8 (prostaglandina H 19-hidroxilasa) en epitelios humanos e inducción prominente en la epidermis de lesiones psoriásicas". Archives of Biochemistry and Biophysics . 409 (1): 188– 196. doi : 10.1016/S0003-9861(02)00511-8 . PMID 12464258 . 
  • Stark K, Bylund J, Törmä H, Sahlén G, Oliw EH (enero de 2005). "Sobre el mecanismo de biosíntesis de 19-hidroxiprostaglandinas del líquido seminal humano y la expresión de la ciclooxigenasa-2, la PGH 19-hidroxilasa (CYP4F8) y la PGE sintasa-1 microsomal en vesículas seminales y conducto deferente". Prostaglandins & Other Lipid Mediators . 75 ( 1–4 ): 47–64 . doi : 10.1016/j.prostaglandins.2004.09.014 . PMID 15789615 . 
  • Stark K, Wongsud B, Burman R, Oliw EH (septiembre de 2005). "Oxigenación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga por CYP4F8 y CYP4F12 recombinantes e importancia catalítica de Tyr-125 y Gly-328 de CYP4F8". Archives of Biochemistry and Biophysics . 441 (2): 174– 181. doi : 10.1016/j.abb.2005.07.003 . PMID 16112640 .