CD47

El papel de CD47 en la promoción de la proliferación celular depende en gran medida del tipo de célula, ya que tanto la activación como la pérdida de CD47 pueden dar lugar a una mayor proliferación.

La activación de CD47 con TSP-1 aumenta la proliferación de células de astrocitoma humano U-87 MG y U373 , pero no la de astrocitos normales . Además, los anticuerpos bloqueadores de CD47 inhiben la proliferación de células de astrocitoma no estimuladas, pero no la de astrocitos normales. Aunque el mecanismo exacto no está claro, es probable que CD47 promueva la proliferación a través de la vía PI3K/Akt en células cancerosas, pero no en células normales. ^{[ 15 ]}

La pérdida de CD47 permite la proliferación sostenida de células endoteliales murinas primarias y posibilita que estas células se reprogramen espontáneamente para formar cúmulos multipotentes similares a cuerpos embrionarios. La expresión de varios marcadores de células madre , incluido c-Myc , se eleva en células endoteliales deficientes en CD47 y en una línea celular T humana deficiente en CD47. La activación de CD47 con TSP-1 en células de tipo silvestre inhibe la proliferación y reduce la expresión de factores de transcripción de células madre. ^{[ 16 ]}

La unión de CD47 provoca la muerte celular en muchas líneas celulares normales y tumorales mediante apoptosis o autofagia . La activación de CD47 induce una rápida apoptosis de las células T. Las células Jurkat y las células mononucleares de sangre periférica ( PBMC ) incubadas con el anticuerpo monoclonal Ad22 presentan apoptosis en 3 horas. Sin embargo, no se observó apoptosis tras el cultivo con otros anticuerpos anti-CD47. La función inductora de apoptosis de CD47 parece depender de la activación de epítopos específicos en el dominio extracelular. ^{[ 17 ]}

De manera similar, la unión a CD47 induce rápidamente la apoptosis en células de leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B. El tratamiento con un dímero de anticuerpo unido por enlaces disulfuro induce la apoptosis de células primarias de LLC de células B CD47 positivas y células leucémicas ( MOLT-4 y JOK-1). Además, la administración del anticuerpo prolongó la supervivencia de ratones SCID implantados con células JOK-1. La inducción de apoptosis parece estar regulada por la vía del factor inducible por hipoxia 1α ( HIF-1α ). ^{[ 18 ]}

Las líneas celulares MDFB6 y B6ras, transformadas por RAS, muestran una pérdida casi completa de la expresión de TSP-1. La activación de CD47 con TSP-1 provoca la pérdida de viabilidad en estas células que expresan RAS. Las células afectadas no presentan características de apoptosis, sino más bien autofagia, como se observa mediante tinción con naranja de acridina e inmunorreactividad para LC3. ^{[ 19 ]}

La migración celular parece estar universalmente estimulada por la unión y activación de CD47. El papel de CD47 en la migración celular se demostró por primera vez en neutrófilos , donde los anticuerpos bloqueadores de CD47 inhibieron la transmigración de neutrófilos y monocitos a través del endotelio. Se demostró que estos efectos dependían de las integrinas avb3, que interactúan con CD47 y son activadas por él en la membrana plasmática. ^{[ 6 ] [ 14 ]}

Descubierto originalmente por el grupo de Irving Weissman en la Universidad de Stanford , se ha demostrado que el bloqueo de la función de CD47 inhibe la migración y la metástasis en diversos modelos tumorales. El bloqueo de CD47 mediante anticuerpos neutralizantes redujo la migración y la quimiotaxis en respuesta al colágeno IV en células derivadas de melanoma , cáncer de próstata y cáncer de ovario . ^{[ 20 ]} En un modelo de ratón de mieloma múltiple , la metástasis tumoral al hueso disminuyó en ratones deficientes en CD47 en comparación con los controles de tipo salvaje. ^{[ 21 ]} En un trabajo dirigido por Mark Chao y Ash Alizadeh en Stanford , se trasplantaron células de linfoma no Hodgkin humano (LNH) a ratones ; el bloqueo de la función de CD47 con shRNA o anticuerpos condujo a una drástica reducción de la metástasis a órganos principales. ^{[ 22 ]}

La pérdida de CD47 promueve la proliferación y aumenta la división asimétrica de las células endoteliales primarias murinas. ^{[ 16 ]} Además, la activación de CD47 con TSP-1 en células endoteliales cerebrales primarias de ratón de tipo silvestre induce citotoxicidad, la cual se reduce significativamente en las células endoteliales cerebrales derivadas de ratones knockout de CD47. ^{[ 23 ]}

La señalización de CD47 puede suprimir la angiogénesis, ya que la activación de TSP-1 inhibió significativamente la migración de células endoteliales y la formación de tubos in vitro. ^{[ 23 ]} In vivo, las inyecciones de TSP-1 en ratones después de isquemia de extremidades posteriores inducen una disminución significativa de la recuperación del flujo sanguíneo. ^{[ 24 ]} El mecanismo de la actividad antiangiogénica de CD47 no se comprende completamente, pero se ha demostrado que la introducción de anticuerpos anti-CD47 y TSP-1 inhibe las respuestas estimuladas por óxido nítrico (NO) tanto en células endoteliales como en células musculares lisas vasculares . ^{[ 12 ]} La señalización de CD47 influye en la vía de la quimiocina SDF-1 , que desempeña un papel en la angiogénesis. ^{[ 24 ]}

Las interacciones entre la CD47 de las células endoteliales y la SIRPγ de los leucocitos regulan la migración transendotelial (TEM) de las células T en los sitios de inflamación. Los ratones knockout de CD47 muestran un reclutamiento reducido de células T sanguíneas , así como de neutrófilos y monocitos en áreas de inflamación. ^{[ 25 ]} La CD47 también funciona como un marcador de lo propio en los eritrocitos murinos, lo que permite a los eritrocitos evitar la fagocitosis. Los eritrocitos que carecen de CD47 son eliminados rápidamente del torrente sanguíneo por los macrófagos , un proceso que está mediado por la interacción con SIRPα. ^{[ 26 ]} Las células madre hematopoyéticas (CMH) y los progenitores de ratón regulan positivamente de forma transitoria la CD47 durante su fase migratoria, lo que reduce la fagocitosis por macrófagos in vivo. ^{[ 27 ]}

Las células tumorales también pueden evadir la fagocitosis de los macrófagos mediante la expresión de CD47. ^{[ 8 ]} La expresión de CD47 es elevada en las células iniciadoras de tumores de vejiga (T-IC) en comparación con el resto del tumor. El bloqueo de CD47 con un anticuerpo monoclonal da como resultado la fagocitosis de células de cáncer de vejiga por macrófagos in vitro. ^{[ 28 ]} La expresión de CD47 también está aumentada en las leucemias mieloides de ratón y humanas, y la sobreexpresión de CD47 en una línea de leucemia mieloide permite que estas células evadan la fagocitosis. ^{[ 27 ]}

La señalización del receptor CD47 inhibe la liberación de insulina de las células β pancreáticas humanas y de ratón, y puede bloquearse farmacológicamente para aumentar la secreción de insulina en ambos modelos. ^{[ 29 ]}