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CCL18

El ligando 18 de quimiocina (motivo CC) (CCL18) es una pequeña citocina perteneciente a la familia de las quimiocinas CC . Las funciones de CCL18 se han estudiado exhaustivament...

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El ligando 18 de quimiocina (motivo CC) (CCL18) es una pequeña citocina perteneciente a la familia de las quimiocinas CC . Las funciones de CCL18 se han estudiado exhaustivamente en laboratorio ; sin embargo, los efectos fisiológicos de la molécula en organismos vivos han sido difíciles de caracterizar debido a la ausencia de una proteína similar en roedores que pueda estudiarse. El receptor de CCL18 se ha identificado recientemente en humanos, lo que ayudará a los científicos a comprender el papel de la molécula en el organismo.

La CCL18 es producida y secretada principalmente por el sistema inmunitario innato y tiene efectos principalmente sobre el sistema inmunitario adaptativo . Anteriormente se la conocía como quimiocina regulada por activación pulmonar (PARC), quimiocina 1 de células dendríticas (DC-CK1), quimiocina CC 1 asociada a la activación de macrófagos alternativos (AMAC-1) y proteína inflamatoria de macrófagos 4 (MIP-4).

Estructura de genes y proteínas

El gen de CCL18 es muy similar a CCL3 . [ 3 ] CCL18 se encuentra en el cromosoma 17 , junto con muchas otras proteínas inflamatorias de macrófagos (MIP). El gen en sí tiene 3 exones y 2 intrones ; pero, a diferencia de otras quimiocinas , CCL18 incluye 2 pseudoexones (exones que no aparecen en el péptido final) en el primer intrón. [ 4 ] Debido a estos pseudoexones, se cree que CCL18 surgió como resultado de un evento de fusión genética entre genes que codifican proteínas similares a CCL3 y adquirió una función diferente con el tiempo debido a la acumulación de mutaciones . [ 4 ] [ 5 ] CCL18 es una proteína de 89 aminoácidos, con una secuencia de señalización peptídica de 20 aminoácidos (para indicar su secreción) en el extremo N' que se escinde en el retículo endoplasmático en una proteína madura de 69 aminoácidos. [ 3 ]

La estructura genética de CCL18 [ 6 ]

Fuentes

CCL18 es producido principalmente por células presentadoras de antígenos del sistema inmunitario innato . Estas células incluyen células dendríticas , monocitos y macrófagos . [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] No se sabe que las células T ni las células B produzcan CCL18. [ 7 ] Su producción está regulada positivamente en estas células por IL-10 , IL-4 e IL-13 , que son citocinas que favorecen una respuesta de tipo T helper 2 y generalmente están involucradas en la inmunidad humoral o para la inmunosupresión . La presencia de IFN-gamma , una citocina de respuesta de tipo T helper 1 importante para la inmunidad mediada por células , atenúa la producción de CCL18. [ 10 ] Además, CCL18 es inducido por fibroblastos , específicamente por la inducción de colágeno producido por fibroblastos, que es importante en la curación y reparación de tejidos. [ 9 ] Finalmente, CCL18 se expresa de forma constitutiva y en altos niveles en los pulmones, lo que sugiere que CCL18 desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis.

Funciones quimiotácticas

Las quimiocinas se clasifican como un tipo especial de citocina que participa en el tráfico de células inmunitarias. La CCL18 en particular tiene algunas funciones quimiotácticas para el sistema inmunitario innato, pero sus funciones están principalmente relacionadas con el reclutamiento del sistema inmunitario adaptativo. La CCL18 participa en la atracción de células T vírgenes, [ 11 ] células T reguladoras , [ 7 ] [ 12 ] células T cooperadoras 2, [ 13 ] células dendríticas inmunosupresoras e inmaduras, [ 7 ] [ 10 ] basófilos, [ 13 ] y células B (vírgenes y efectoras). [ 6 ] Las células T reguladoras que atrae la CCL18 no son células T reguladoras clásicas; estas células no expresan FoxP3 como la mayoría de las células T reguladoras, y en cambio ejercen sus funciones inmunosupresoras no específicas de antígeno secretando IL-10. [ 9 ] Se cree que estas células reclutadas mantienen la homeostasis en condiciones saludables.

Receptor

Los receptores clásicos para las quimiocinas son los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), que tienen 7 regiones transmembrana . Siguiendo esta tendencia, se pensó que el receptor de CCL18 también es probablemente un GPCR. Sin embargo, durante mucho tiempo, el receptor fisiológico no se había encontrado hasta hace muy poco. Hasta la fecha, se han propuesto tres receptores para CCL18: PITPNM3 , GPR30 y CCR8 . PITPNM3 es un receptor de CCL18, pero PITPNM3 solo se expresa en células de cáncer de mama y no en células T ni células B, y la unión de PITPNM3-CCL8 induce la señalización mediada por Pyk2 y Src , una vía de señalización relacionada con el cáncer, y la metástasis posterior del cáncer de mama. [ 14 ] [ 15 ] También se ha informado que GPR30 se une a CCL18, pero la unión de CCL18 no induce quimiotaxis; En cambio, la unión de CCL18 a GPR30 bloquea tanto la activación de GPR30 por sus ligandos naturales como la reducción de la capacidad de activación dependiente de CXCL12 de las células B de la leucemia linfocítica aguda . [ 16 ] CCR8 es el receptor de CCL18 descubierto más recientemente, y los efectos de las interacciones CCR8-CCL18 parecen ser fisiológicos, ya que la unión de CCL18 a CCR8 induce la quimiotaxis de las células Th2. [ 17 ] Además, la unión de CCL18 es competitiva con el ligando de CCR8 descrito previamente, CCL1 , lo que sugiere además que CCL18 se une fisiológicamente a CCR8. [ 17 ] ) Una mayor elucidación del papel de CCR8 en las patologías mediadas por CCL18 permitiría una mejor comprensión de la función de CCL18 en estas enfermedades.

Funciones efectoras

La CCL18 posee una gran variedad de funciones que han sido caracterizadas in vitro e in vivo . Curiosamente, la CCL18 parece desempeñar un papel tanto en la activación del sistema inmunitario como en la inducción de tolerancia y homeostasis en condiciones de equilibrio.

Activación inmunitaria

La producción de CCL18 es inducida por citocinas de tipo T-helper 2, a saber, IL-4 e IL-13. Junto con el hecho de que CCL18 se expresa en altos niveles en pacientes con asma alérgica [ 18 ] y otras enfermedades de hipersensibilidad, [ 6 ] CCL18 parece desempeñar un papel importante en la generación y el mantenimiento de una respuesta de tipo T-helper 2 (Th2). Además, la adición de CCL18 como adyuvante para una vacuna contra la malaria ha demostrado eficacia, quizás mediante el reclutamiento de células inmunes al sitio de vacunación. [ 19 ] Finalmente, CCL18 es expresada por células dendríticas en el centro germinal de los ganglios linfáticos inflamados y recluta células B vírgenes para la presentación de antígenos . [ 20 ] Quizás la expresión aberrante de CCL18 esté involucrada en la generación de una respuesta Th2 crónica, que conduce al asma o la artritis.

Inmunosupresión

Además de sus efectos inmunoactivadores, CCL18 también posee fuertes efectos inmunosupresores. CCL18 induce la diferenciación de células dendríticas inmaduras en células dendríticas inmunosupresoras capaces de producir CCL18, que atrae a las células T, suprimiendo la función de las células T efectoras y generando células T reguladoras mediante la secreción de grandes cantidades de IL-10. [ 10 ] [ 21 ] Asimismo, la exposición de los macrófagos a CCL18 provoca su maduración en el espectro #M2, lo que promueve la inmunosupresión y la cicatrización. [ 9 ]

Implicación en la enfermedad

Se observa una expresión aberrante de CCL18 en muchas enfermedades, y se cree que estos patrones de expresión anormales desempeñan un papel clave en ellas. [ 6 ] Esta tabla muestra una lista de todas las enfermedades en las que está implicado CCL18.

Cáncer de mama

La enfermedad más conocida en la que está implicada la CCL18 es el cáncer de mama, donde la CCL18 induce la metástasis de las células de cáncer de mama al unirse a PITPNM3. [ 15 ] Quizás la CCL18, en los cánceres de mama, actúa como una citocina inmunosupresora al generar células T reguladoras, generar células dendríticas y macrófagos inmunosupresores, y reclutar células T efectoras hacia estas células dendríticas y macrófagos para abolir sus funciones anticancerígenas y permitir que el cáncer escape del sistema inmunitario.

Autoinmunidad e hipersensibilidad

CCL18 se expresa en altos niveles en la hipersensibilidad mediada por T-helper 2 y enfermedades autoinmunes , como el asma y la artritis . [ 13 ] CCL18 se expresa en niveles mucho más altos en pacientes alérgicos en comparación con pacientes sanos y responde agresivamente a antígenos inocuos . [ 13 ] Los pacientes alérgicos también tenían mayores cantidades de células T activadas en los pulmones, lo que sugiere que el reclutamiento de CCL18 de estas células está contribuyendo a la hipersensibilidad. Además de las hipersensibilidades pulmonares, estos patrones también se observaron en pacientes con dermatitis . [ 6 ] Además, también se observó un patrón similar en pacientes con artritis, donde CCL18 se expresó en tasas mucho más altas por las células dendríticas en los pacientes afectados. [ 22 ] Sin embargo, en la artritis, tal vez el aumento de CCL18 sea un intento de suprimir las células T-helper 1 efectoras que son autorreactivas.

Referencias

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