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Transporte axonal

La dineína , una proteína motora responsable del transporte axonal retrógrado, transporta vesículas y otros productos celulares hacia los cuerpos celulares de las neuronas. Sus ...

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La dineína , una proteína motora responsable del transporte axonal retrógrado, transporta vesículas y otros productos celulares hacia los cuerpos celulares de las neuronas. Sus cadenas ligeras se unen a la carga, y sus regiones globulares de la cabeza se unen al microtúbulo , desplazándose lentamente a lo largo de él.

El transporte axonal , también llamado transporte axoplásmico o flujo axoplásmico , es el proceso celular responsable del movimiento de lípidos , vesículas sinápticas , proteínas , mitocondrias y otros orgánulos desde y hacia el cuerpo celular de una neurona , a través del citoplasma de su axón , denominado axoplasma . [ 1 ] Dado que algunos axones tienen longitudes del orden de metros, las neuronas no pueden depender de la difusión para transportar los productos del núcleo y los orgánulos hasta los extremos de sus axones. El transporte axonal también es responsable del movimiento de moléculas destinadas a la degradación desde el axón de vuelta al cuerpo celular, donde son degradadas por los lisosomas . [ 2 ]

El movimiento hacia el cuerpo celular se denomina transporte retrógrado y el movimiento hacia la sinapsis se denomina transporte anterógrado . [ 3 ] [ 4 ]

Mecanismo

La gran mayoría de las proteínas axonales se sintetizan en el cuerpo celular neuronal y se transportan a lo largo de los axones. Se ha demostrado cierta traducción de ARNm dentro de los axones. [ 5 ] [ 6 ] El transporte axonal ocurre durante toda la vida de una neurona y es esencial para su crecimiento y supervivencia. Los microtúbulos (compuestos de tubulina ) recorren la longitud del axón y proporcionan las principales "vías" del citoesqueleto para el transporte. La kinesina y la dineína son proteínas motoras que mueven cargas en las direcciones anterógrada (hacia adelante desde el soma hasta la punta del axón) y retrógrada (hacia atrás hacia el soma (cuerpo celular), respectivamente). Las proteínas motoras se unen y transportan varias cargas diferentes, incluidas mitocondrias , polímeros del citoesqueleto , autofagosomas y vesículas sinápticas que contienen neurotransmisores .

El transporte axonal puede ser rápido o lento, y anterógrado (alejándose del cuerpo celular) o retrógrado (transportando materiales desde el axón al cuerpo celular).

Transporte rápido y lento

Las cargas vesiculares se mueven relativamente rápido (50–400  mm/día) mientras que el transporte de proteínas solubles (citosólicas) y del citoesqueleto lleva mucho más tiempo (moviéndose a menos de 8  mm/día). [ 7 ] El mecanismo básico del transporte axonal rápido se ha comprendido durante décadas, pero el mecanismo del transporte axonal lento solo se está aclarando recientemente, como resultado de técnicas de imagen avanzadas . [ 8 ] Las técnicas de marcaje fluorescente, como la microscopía de fluorescencia, han permitido la visualización directa del transporte en las neuronas.

Estudios han revelado que el movimiento de cargas "lentas" del citoesqueleto es en realidad rápido, pero a diferencia de las cargas rápidas, se detienen con frecuencia, lo que hace que la tasa de tránsito general sea mucho más lenta. El mecanismo se conoce como el modelo de "Parada y Arranque" del transporte axonal lento, y ha sido ampliamente validado para el transporte de la proteína del citoesqueleto neurofilamento. [ 9 ] El movimiento de cargas solubles (citosólicas) es más complejo, pero parece tener una base similar donde las proteínas solubles se organizan en complejos multiproteicos que luego son transportados por interacciones transitorias con cargas que se mueven más rápidamente en el transporte axonal rápido. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Una analogía es la diferencia en las tasas de transporte entre los trenes de metro locales y expresos. Aunque ambos tipos de trenes viajan a velocidades similares entre estaciones, el tren local tarda mucho más en llegar al final de la línea porque se detiene en cada estación, mientras que el expreso hace solo unas pocas paradas en el camino.

Transporte anterógrado

Esquema de la kinesina , una proteína motora que se desplaza sobre un microtúbulo . La kinesina utiliza la dinámica de dominios proteicos a nanoescala , observable mediante espectroscopia de eco de espín de neutrones .

El transporte anterógrado (también llamado "ortógrado") es el movimiento de moléculas u orgánulos hacia afuera, desde el cuerpo celular (también llamado soma ) hasta la sinapsis o membrana celular .

El movimiento anterógrado de cargas individuales (en vesículas de transporte ) de componentes rápidos y lentos a lo largo del microtúbulo [ 4 ] está mediado por quinesinas . [ 2 ] Varias quinesinas han sido implicadas en el transporte lento, [ 8 ] aunque el mecanismo para generar las "pausas" en el tránsito de cargas de componentes lentos aún se desconoce.

Existen dos clases de transporte anterógrado lento: el componente lento a (SCa), que transporta principalmente microtúbulos y neurofilamentos a una velocidad de 0,1 a 1 milímetro por día, y el componente lento b (SCb), que transporta más de 200 proteínas diversas y actina a una velocidad de hasta 6 milímetros por día. [ 8 ] El componente lento b, que también transporta actina, se transporta a una velocidad de 2 a 3 milímetros por día en los axones de las células de la retina.

Durante la reactivación desde la latencia, el virus del herpes simple (VHS) entra en su ciclo lítico y utiliza mecanismos de transporte anterógrado para migrar desde las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal hacia la piel o la mucosa que posteriormente afecta. [ 13 ]

Se ha identificado a la proteína precursora amiloide (APP), la proteína parental que produce las placas seniles que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer , como un receptor de carga para los motores de transporte anterógrado, las quinesinas. [ 14 ] Un péptido de 15 aminoácidos en el extremo carboxilo citoplasmático de la APP se une con alta afinidad a la quinesina-1 convencional y media el transporte de carga exógena en el axón gigante del calamar. [ 15 ]

El manganeso, un agente de contraste para la resonancia magnética ponderada en T1 , viaja por transporte anterógrado después de la inyección estereotáxica en el cerebro de animales de experimentación y, por lo tanto, revela circuitos mediante imágenes de resonancia magnética de todo el cerebro en animales vivos, como lo hicieron por primera vez Robia Pautler, Elaine Bearer y Russ Jacobs. Estudios en ratones knockout de la cadena ligera 1 de la kinesina revelaron que el Mn2 + viaja por transporte basado en kinesina en el nervio óptico y en el cerebro. El transporte tanto en las proyecciones del hipocampo como en el nervio óptico también depende de APP. [ 16 ] El transporte del hipocampo al prosencéfalo disminuye con el envejecimiento y el destino se altera por la presencia de placas de la enfermedad de Alzheimer. [ 17 ]

Transporte retrógrado

El transporte retrógrado traslada moléculas/orgánulos desde las terminales axónicas hacia el cuerpo celular . El transporte axonal retrógrado está mediado por la dineína citoplasmática y se utiliza, por ejemplo, para enviar mensajes químicos y productos de endocitosis dirigidos a los endolisosomas desde el axón de vuelta a la célula. [ 2 ] Operando a velocidades promedio in vivo de aproximadamente 2 μm/seg, [ 18 ] [ 19 ] el transporte retrógrado rápido puede cubrir 10-20 centímetros por día. [ 2 ]

El transporte retrógrado rápido devuelve las vesículas sinápticas usadas y otros materiales al soma e informa al soma sobre las condiciones en las terminales axónicas. El transporte retrógrado lleva señales de supervivencia desde la sinapsis de vuelta al cuerpo celular, como el TRK, el receptor del factor de crecimiento nervioso. [ 20 ] Algunos patógenos aprovechan este proceso para invadir el sistema nervioso. Entran por las puntas distales de un axón y viajan al soma mediante transporte retrógrado. Ejemplos de ello son la toxina tetánica y los virus del herpes simple, la rabia y la polio. En tales infecciones, el retraso entre la infección y el inicio de los síntomas corresponde al tiempo necesario para que los patógenos lleguen a los somas. [ 21 ] El virus del herpes simple viaja en ambas direcciones en los axones dependiendo de su ciclo de vida, con el transporte retrógrado dominando la polaridad para las cápsides entrantes. [ 22 ]

Consecuencias de la interrupción

Cuando el transporte axonal se inhibe o interrumpe, la fisiología normal se convierte en fisiopatología, y puede producirse una acumulación de axoplasma, denominada esferoide axonal . Debido a que el transporte axonal puede verse afectado de múltiples maneras, los esferoides axonales pueden observarse en diversas clases de enfermedades, incluidas las genéticas, traumáticas, isquémicas, infecciosas, tóxicas, degenerativas y enfermedades específicas de la sustancia blanca llamadas leucoencefalopatías . Varias enfermedades neurodegenerativas raras están vinculadas a mutaciones genéticas en las proteínas motoras, kinesina y dineína , y en esos casos, es probable que el transporte axonal desempeñe un papel clave en la mediación de la patología. [ 23 ] [ 24 ] El transporte axonal disfuncional también está vinculado a formas esporádicas (comunes) de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson . [ 8 ] Esto se debe principalmente a numerosas observaciones que muestran que invariablemente se observan grandes acumulaciones axonales en las neuronas afectadas, y que los genes que se sabe que desempeñan un papel en las formas familiares de estas enfermedades también tienen supuestas funciones en el transporte axonal normal. Sin embargo, hay poca evidencia directa de la participación del transporte axonal en estas últimas enfermedades, y otros mecanismos (como la sinaptotoxicidad directa) pueden ser más relevantes.

La interrupción del flujo axoplasmático en el borde de las áreas isquémicas en las retinopatías vasculares provoca la hinchazón de las fibras nerviosas, lo que da lugar a exudados blandos o parches algodonosos.

Dado que el axón depende del transporte axoplásmico para obtener proteínas y materiales vitales, una lesión, como una lesión axonal difusa que interrumpe dicho transporte, provocará la degeneración del axón distal en un proceso denominado degeneración walleriana . Los fármacos contra el cáncer que interfieren con el crecimiento tumoral al alterar los microtúbulos (necesarios para la división celular ) dañan los nervios, ya que los microtúbulos son esenciales para el transporte axonal.

Infección

El virus de la rabia llega al sistema nervioso central por flujo axoplasmático retrógrado. [ 25 ] La neurotoxina del tétanos se internaliza en la unión neuromuscular mediante la unión a las proteínas nidógenas y se transporta retrógradamente hacia el soma en endosomas de señalización. [ 26 ] Los virus neurotrópicos, como los herpesvirus, viajan dentro de los axones utilizando la maquinaria de transporte celular, como se ha demostrado en el trabajo del grupo de Elaine Bearer. [ 27 ] [ 28 ] También se sospecha que otros agentes infecciosos utilizan el transporte axonal. [ 29 ] Ahora se cree que dichas infecciones contribuyen a la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos neurodegenerativos. [ 30 ] [ 31 ]

Véase también

Referencias

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