Glucosa-6-fosfato isomerasa

La glucosa-6-fosfato isomerasa ( GPI ), también conocida como fosfoglucosa isomerasa/fosfoglucoisomerasa ( PGI ) o fosfohexosa isomerasa ( PHI ), es una enzima ( EC 5.3.1.9 ) que en humanos está codificada por el gen GPI en el cromosoma 19. ^{[ 4 ]} Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas glucosa fosfato isomerasa. La proteína codificada ha sido identificada como una proteína multifuncional debido a su capacidad para realizar funciones mecánicamente distintas. En el citoplasma , el producto del gen funciona como una enzima glucolítica (glucosa-6-fosfato isomerasa) que interconvierte glucosa-6-fosfato (G6P) y fructosa-6-fosfato (F6P). Extracelularmente, la proteína codificada (también conocida como neuroleucina) funciona como un factor neurotrófico que promueve la supervivencia de las neuronas motoras esqueléticas y las neuronas sensoriales, y como una linfocina que induce la secreción de inmunoglobulinas . La proteína codificada también se denomina factor de motilidad autocrina (AMF) debido a su función adicional como citocina secretada por tumores y factor angiogénico . Los defectos en este gen son la causa de la anemia hemolítica no esferocítica, y una deficiencia enzimática grave puede asociarse con hidropesía fetal, muerte neonatal inmediata y deterioro neurológico. El empalme alternativo da lugar a múltiples variantes de transcripción. [proporcionado por RefSeq, enero de 2014] ^{[ 5 ]}

La GPI funcional es un dímero de 64 kDa compuesto por dos monómeros idénticos. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Los dos monómeros interactúan notablemente a través de las dos protuberancias en un abrazo. El sitio activo de cada monómero está formado por una hendidura entre los dos dominios y la interfaz del dímero. ^{[ 6 ]}

Los monómeros de GPI están formados por dos dominios: uno compuesto por dos segmentos separados, denominado dominio grande, y otro compuesto por el segmento intermedio, denominado dominio pequeño. ^{[ 8 ]} Ambos dominios son estructuras tipo sándwich αβα; el dominio pequeño contiene una lámina β de cinco hebras rodeada de hélices α, mientras que el dominio grande posee una lámina β de seis hebras. ^{[ 6 ]} El dominio grande, ubicado en el extremo N-terminal , y el extremo C-terminal de cada monómero también contienen protuberancias en forma de brazo. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Varios residuos del dominio pequeño sirven para unirse al fosfato, mientras que otros residuos, en particular la His ³⁸⁸ , de los dominios grande y C-terminal, son cruciales para la apertura del anillo de azúcar catalizada por esta enzima. Dado que la actividad de isomerización ocurre en la interfaz del dímero, la estructura dimérica de esta enzima es fundamental para su función catalítica. ^{[ 9 ]}

Se plantea la hipótesis de que la fosforilación de serina de esta proteína induce un cambio conformacional a su forma secretora. ^{[ 7 ]}

El mecanismo que utiliza la GPI para interconvertir glucosa 6-fosfato y fructosa 6-fosfato (aldosa a cetosa) consta de tres pasos principales: apertura del anillo de glucosa, isomerización de la glucosa en fructosa a través de un intermedio enediol y cierre del anillo de fructosa. ^{[ 10 ]}

Este gen pertenece a la familia GPI. ^{[ 5 ]} La proteína codificada por este gen es una enzima dimérica que cataliza la isomerización reversible de G6P y F6P. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Dado que la reacción es reversible, su dirección está determinada por las concentraciones de G6P y F6P. ^{[ 9 ]}

glucosa 6-fosfato ⇌ fructosa 6-fosfato

La proteína tiene diferentes funciones dentro y fuera de la célula. En el citoplasma , la proteína participa en la glucólisis y la gluconeogénesis , así como en la vía de las pentosas fosfato. ^{[ 9 ]} Fuera de la célula, funciona como un factor neurotrófico para las neuronas espinales y sensoriales, llamado neuroleucina . ^{[ 13 ]} La misma proteína también es secretada por las células cancerosas , donde se denomina factor de motilidad autocrina ^{[ 14 ]} y estimula la metástasis . ^{[ 15 ]} También se sabe que el GPI extracelular funciona como un factor de maduración. ^{[ 9 ] [ 13 ]}

En algunas arqueas y bacterias, la actividad de la glucosa-6-fosfato isomerasa se produce a través de una enzima bifuncional que también presenta actividad de fosfomanosa isomerasa (PMI). Aunque no está estrechamente relacionada con las GPI eucariotas , la enzima bifuncional es lo suficientemente similar como para que su secuencia incluya el grupo de treoninas y serinas que forma el sitio de unión del fosfato de azúcar en la GPI convencional. Se cree que la enzima utiliza los mismos mecanismos catalíticos tanto para la apertura del anillo de glucosa como para la isomerización en la interconversión de G6P a F6P. ^{[ 24 ]}

Una deficiencia de GPI es responsable del 4% de las anemias hemolíticas debidas a deficiencias de enzimas glucolíticas. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 25 ] [ 26 ]} Recientemente se han identificado varios casos de deficiencia de GPI. ^{[ 27 ]}

Los niveles elevados de GPI en suero se han utilizado como biomarcador pronóstico para cáncer colorrectal , de mama , de pulmón , de riñón , gastrointestinal y otros . ^{[ 7 ] [ 13 ]} Al igual que el AMF, se le atribuye a la GPI la regulación de la migración celular durante la invasión y la metástasis . ^{[ 7 ]} Un estudio mostró que las capas externas de los esferoides tumorales de mama (BTS) secretan GPI, que induce la transición epitelio-mesenquimal (EMT), la invasión y la metástasis en los BTS. Se encontró que los inhibidores de GPI ERI4P y 6PG bloquean la metástasis de los BTS, pero no la glucólisis de los BTS ni la viabilidad de los fibroblastos. Además, la GPI es secretada exclusivamente por las células tumorales y no por las células normales. Por estas razones, los inhibidores de GPI pueden ser un enfoque más seguro y específico para la terapia anticancerígena. ^{[ 28 ]} GPI también participa en un ciclo de retroalimentación positiva con HER2 , una importante diana terapéutica para el cáncer de mama, ya que GPI aumenta la expresión de HER2 y la sobreexpresión de HER2 aumenta la expresión de GPI, y así sucesivamente. Como resultado, es probable que la actividad de GPI confiera resistencia en las células de cáncer de mama contra las terapias basadas en HER2 con Herceptin /Trastuzumab, y debería considerarse como una diana adicional al tratar a los pacientes. ^{[ 23 ]}

La GPI humana es capaz de inducir artritis en ratones con diversos antecedentes genéticos mediante inyección intradérmica. ^{[ 29 ] [ 30 ]}

• La enzima fructosa-1-fosfato-aldolasa convierte la fructosa en glucosa.

Se sabe que GPI interactúa con:

• AMFR , ^{[ 21 ] [ 23 ]} y
• HER2 . ^{[ 23 ]}

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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Glucólisis y gluconeogénesis (edición)

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .

• Glucosa-6-fosfato isomerasa en PROSITE
• Fosfoglucosa isomerasa
• Deficiencia de glucosa fosfato isomerasa. Archivado el 17 de mayo de 2014 en Wayback Machine.