Anillo de amida

Los anillos amida son pequeños motivos en proteínas y polipéptidos . Consisten en anillos formados por dos enlaces de hidrógeno CO ^... HN entre un grupo amida de la cadena lateral y los átomos de la cadena principal de un polipéptido corto . ^{[ 1 ]} Si este grupo forma parte de un anillo, entonces crea un nuevo compuesto llamado lactama. Hay varios tipos de anillos amida (lactamas) y se clasifican según el tamaño del anillo. β-lactama , que es un anillo de 4 miembros y es muy tensionado y altamente reactivo. γ-lactama, que es un anillo de 5 miembros y es más estable. Por último, δ-lactama, que es un anillo de 6 miembros y es el más estable de los tres.

Se observan con cadenas laterales de glutamina o asparagina dentro de proteínas y polipéptidos . Anillos estructuralmente similares aparecen en la unión de bases de purina , pirimidina y nicotinamida a los átomos de la cadena principal de las proteínas ^{[ 2 ]} . Alrededor del 4% de las asparaginas y glutaminas forman anillos amida; en las bases de datos de estructuras de dominios proteicos , uno está presente, en promedio, en una de cada dos proteínas.

En dichos anillos, el polipéptido presenta la conformación de lámina beta o de hélice de poliprolina tipo II (PPII). Varias glutaminas y asparaginas ayudan a unir péptidos cortos (con la conformación PPII) en el surco de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II ^{[ 3 ]} mediante la formación de estos motivos. Un anillo amida de 11 átomos, que incluye un residuo de glutamina, se encuentra en el interior de los dominios variables de la cadena ligera de algunos anticuerpos de inmunoglobulina G y contribuye a la unión de las dos láminas beta . ^{[ 2 ]}

Un anillo amida se emplea en la especificidad de la proteína adaptadora GRB2 para una asparagina particular dentro de las proteínas a las que se une. GRB2 se une fuertemente al pentapéptido EYINQ (cuando la tirosina está fosforilada); ^{[ 2 ]} en tales estructuras se produce un anillo amida de 9 átomos entre la cadena lateral amida de la asparagina del pentapéptido y los átomos de la cadena principal del residuo 109 de GRB2. ^{[ 4 ]} La hidrólisis de los enlaces amida puede ser lenta en condiciones fisiológicas, pero puede volverse significativa en pH extremos o catálisis enzimática. Las enzimas como la proteasa están diseñadas para romper los enlaces amida en las proteínas, lo que permite la digestión y el recambio proteico. Mientras que la hidrólisis no enzimática de los anillos amida requiere condiciones severas. Los anillos tensionados como el β-lactámico evitan la estabilidad porque reaccionan uniformemente incluso en condiciones suaves.

Las amidas son químicamente estables, pero los anillos pequeños como el β-lactámico son menos estables debido a la tensión anular. En la hidrólisis, los anillos de amida pueden romperse en ácido carboxílico y amina según las condiciones; la reactividad depende de la tensión anular, de modo que los anillos más grandes son más resistentes, mientras que los más pequeños reaccionan fácilmente. En las amidas típicas, la deslocalización por resonancia hace que el enlace CN sea parcialmente doble, lo que resulta en su estabilidad. En los β-lactámicos, la tensión anular fuerza los ángulos de enlace a ser de alrededor de 90° en lugar de alrededor de 120°, lo que reduce la superposición de resonancia entre el par de electrones no enlazantes del nitrógeno y el carbonilo. Esto los hace altamente reactivos a los nucleófilos. Los anillos de β-lactama imitan el sustrato D-Ala-D-Ala de las enzimas transpeptidasas bacterianas. ^{[ 2 ]}

La actividad biológica de los antibióticos β-lactámicos ofrece buenos ejemplos de cómo la tensión estructural se traduce en función. Estas moléculas inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana al actuar sobre las enzimas transpeptidasas , responsables de la reticulación de las cadenas de peptidoglicano. El anillo β-lactámico se asemeja al sustrato natural de estas enzimas, lo que le permite unirse eficazmente. Una vez unido, el anillo, sometido a tensión, se abre y forma un enlace covalente con la enzima, inactivándola irreversiblemente; esto impide que la bacteria mantenga la pared celular, lo que conduce a la lisis celular ^{[ 5 ]} . La resistencia a los antibióticos β-lactámicos se planteó como un desafío importante en medicina. Algunas bacterias producen una enzima llamada β-lactamasa, que hidroliza el anillo β-lactámico antes de que pueda interactuar con su diana. Esto demuestra cómo la misma reactividad química que los convierte en fármacos eficaces también puede hacerlos vulnerables a la degradación. Para contrarrestar esto, los químicos crearon inhibidores de β-lactamasa y modificaron las estructuras de los antibióticos para mejorar la resistencia a la degradación. ^{[ 6 ]} Otra aplicación de las lactamas es la síntesis de productos naturales biológicamente activos ^{[ 2 ]} . Muchos compuestos naturales poseen estructuras de amida que son importantes para su actividad y función. Estos compuestos exhiben propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias. Estos sistemas naturales han mostrado a los investigadores cómo diseñar nuevos fármacos que puedan imitar estos efectos.

En medicina se utilizan en el diseño de fármacos, son muy comunes en la industria farmacéutica debido a su equilibrio entre estabilidad y capacidad de unirse a moléculas biológicas. En cuanto a la unión al objetivo, los enlaces de hidrógeno de las amidas ayudan a que los fármacos se "acoplen" a los sitios activos de las enzimas o receptores. La adición de una amida puede mejorar la solubilidad en agua manteniendo la lipofilicidad para atravesar membranas. Gracias a que las amidas son resistentes a la degradación, los fármacos que las utilizan duran más tiempo en el cuerpo. ^{[ 2 ]} Las amidas están presentes en fármacos como la penicilina, que tiene una amida cíclica tensionada o β-lactama que es importante para su actividad antibacteriana. ^{[ 6 ]} Es importante recordar que no todas las amidas actúan igual, mientras que una amida cíclica puede ser más reactiva que las amidas lineales, razón por la cual fármacos como la penicilina pueden descomponer las paredes celulares bacterianas.

En inmunología, la presencia de motivos de anillo amida puede afectar el reconocimiento de antígenos. Las proteínas implicadas en la respuesta inmunitaria requieren características estructurales sutiles para poder distinguir entre moléculas propias y ajenas ^{[ 5 ]} . La formación de estos anillos puede modificar la apariencia de los fragmentos peptídicos, lo que influye en cómo son percibidos y reconocidos por los receptores inmunitarios ^{[ 7 ]} . Esto demuestra la importancia de los anillos amida no solo en biología estructural, sino también en la comunicación intercelular durante la defensa del organismo contra moléculas extrañas.

En química sintética, los anillos de amida se utilizan como intermedios o dianas en la síntesis de moléculas complejas. Los químicos pueden modificar el tamaño y la estereoquímica del anillo para ajustar con precisión características como la solubilidad, la reactividad y la actividad biológica. Por ejemplo, las amidas cíclicas pueden servir como andamios en el desarrollo de fármacos, ya que proporcionan una estructura estable pero modificable a la que se puede añadir un grupo funcional; esto convierte a los anillos de amida en herramientas valiosas en química medicinal. ^{[ 5 ]}

En la ciencia de los materiales, los anillos amida también son fundamentales para las propiedades de los polímeros sintéticos. El nailon, por ejemplo, es una poliamida cuyos enlaces amida repetitivos le confieren resistencia y durabilidad. Los enlaces de hidrógeno en las cadenas proporcionan una alta resistencia a la tracción y a la deformación. ^{[ 7 ]} Si bien no se trata de amidas cíclicas, se aplican los mismos principios de polaridad, resonancia y enlaces de hidrógeno. Esto demuestra la amplia relevancia de la química de las amidas en diferentes tipos de ciencias y campos. ^{[ 2 ]}

Los anillos de amida y las lactamas son más que simples motivos; poseen una combinación única de estabilidad, resonancia, polaridad y reactividad. Esto les permite desempeñar un papel diverso en biología, medicina y química. Estos importantes y robustos grupos funcionales demuestran cómo las características moleculares sutiles pueden tener un gran impacto tanto en la función como en la estructura.

• Greenberg A., Breneman CM, Leibman JF (2000). "El enlace amida: significado estructural, bioquímica y ciencia de los materiales" . Wiley: Nueva York, NY, EE. UU.
• Mahesh, Sriram; Tang, Kuei-Chien; Raj, Monika (12 de octubre de 2018). "Activación del enlace amida de moléculas biológicas" . Molecules (Basilea, Suiza) . 23 (10): 2615. doi : 10.3390/molecules23102615 . ISSN 1420-3049 . PMC 6222841. PMID 30322008 .   
• Proteínas motivadas
• Amida , "Temas de Science Direct"
• Leader, DP; Milner-White (2009). "Proteínas motivadas: una aplicación web para el estudio de pequeños motivos proteicos tridimensionales" . BMC Bioinformatics . 10 (1): 60. doi : 10.1186/1471-2105-10-60 . PMC 2651126. PMID 19210785 .  
• PDBeMotivo
• Greenberg, Arthur, Curt M. Breneman, Joel Leibman, 2000 "El enlace amida: significado estructural en química, bioquímica y ciencia de los materiales" . Wiley-Interscience
• Golovin, A; Henrick (2008). "MSDmotif: exploración de sitios y motivos proteicos" . BMC Bioinformatics . 9 (1): 312. Bibcode : 2008BMCBi...9..312G . doi : 10.1186/1471-2105-9-312 . PMC 2491636. PMID 18637174 .