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Articulo de referencia

ADAMTS7

Una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina 7 (ADAMTS7) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ADAMTS7 en el cromosoma 15. [1] S...

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Una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina 7 (ADAMTS7) es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen ADAMTS7 en el cromosoma 15. [1] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [ 2] Esta enzima cataliza la degradación de la proteína de matriz oligomérica del cartílago (COMP). [3] La ADAMTS7 se ha asociado con el cáncer y la artritis en múltiples tipos de tejidos. [4] [5] El gen ADAMTS7 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [6]

Estructura

Gene

El gen ADAMTS7 reside en el cromosoma 15 en la banda 15q24.2 y contiene 25 exones . [1]

Proteína

Esta proteína de 1686 aminoácidos pertenece a la familia ADAMTS y es uno de los 19 miembros conocidos en humanos. Como proteína ADAMTS, ADAMTS7 contiene un dominio de proteinasa compartido y un dominio auxiliar. El dominio de proteinasa se puede dividir en un péptido señal , un prodominio, un dominio de metaloproteinasa y un dominio similar a la desintegrina . [7] En particular, el dominio de metaloproteinasa contiene un motivo de interruptor de cisteína en su sitio de unión para unir el ion de zinc catalítico (Zn 2+ ). [8] Se propuso un modelo de farmacóforo que consiste en cuatro sitios donantes de enlaces de hidrógeno y tres sitios aceptores de enlaces de hidrógeno para este dominio. A diferencia del dominio de proteinasa, el dominio auxiliar varía según la proteína ADAMTS e incluye cualquier número de motivos de trombospondina (TSP) tipo 1, un dominio espaciador y rico en cisteína y otros dominios específicos de ciertas proteínas ADAMTS. [7] ADAMTS7 en particular posee 8 motivos TSP tipo 1 que, junto con su dominio espaciador, participan en la estrecha interacción de la proteína con la matriz extracelular . [8]

Función

ADAMTS7 se identificó en un análisis de dos híbridos de levadura utilizando el dominio del factor de crecimiento epidérmico (EGF) de COMP como cebo. Como metaloproteinasa , ADAMTS7 utiliza Zn 2+ para catalizar su función proteolítica para la degradación de COMP. [3]

En las células musculares lisas vasculares (VSMC) , ADAMTS7 media la migración de VSMC , que desempeña un papel esencial durante el desarrollo de la aterosclerosis y la reestenosis . [9] La deficiencia de Adamts7 en los modelos de ratón hiperlipidémicos Ldlr −/− y Apoe −/− atenúa notablemente la formación de lesiones ateroscleróticas; además, los experimentos de lesión por alambre en el ratón Adamts7 −/− muestran una formación reducida de neoíntima . [10] La asociación de ADAMTS7 con la aterosclerosis sugiere que la inhibición de ADAMTS7 debería ser ateroprotectora en humanos. [10]

Importancia clínica

Se observa una correlación negativa entre los niveles de expresión de miRNA específicos y ADAMTS7 en tejidos normales pero no en tejidos enfermos, lo que implica una interacción miRNA-diana alterada en el estado de la enfermedad. En consecuencia, los perfiles de expresión de estos miRNA y ADAMTS7 pueden ser herramientas de diagnóstico útiles para diferenciar el cáncer y el liquen plano de los tejidos normales. [11] ADAMTS7 también se ha identificado como un supuesto oncogén y se ha informado de que está mutado exclusivamente en asiáticos, lo que puede tener implicaciones para la prevención y el tratamiento del carcinoma hepatocelular. [4] Además, ADAMTS7 desempeña un papel crucial en la patogénesis de la artritis. [5] Por ejemplo, se informa de que el eje FGF2/p65/miR-105/Runx2/ADAMTS está involucrado en la patogénesis de la osteoartritis (OA). [12] Específicamente, ADAMTS7 forma un ciclo de retroalimentación positiva con el factor de necrosis tumoral (TNF)-α en la patogénesis de la OA. [13]

Marcador clínico

Los estudios de asociación de todo el genoma identificaron a ADAMTS7 como un locus de riesgo para la enfermedad de la arteria coronaria. Se han realizado estudios sobre la clasificación del sitio de unión de ADAMTS7, que puede servir como el primer paso hacia el desarrollo de un nuevo objetivo terapéutico para la enfermedad de la arteria coronaria. [7] También se han encontrado asociaciones significativas para la calcificación de la arteria coronaria con SNP en ADAMTS7 en hispanos. [14] Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen ADAMTS7, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad de la arteria coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [6]

Referencias

  1. ^ ab "ADAMTS7 Metalopeptidasa ADAM con motivo 7 de trombospondina tipo 1 [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Consultado el 6 de octubre de 2016 .
  2. ^ "BioGPS - su sistema de portal genético". biogps.org . Consultado el 6 de octubre de 2016 .
  3. ^ ab Liu, Chuan-Ju; Kong, Wei; Ilalov, Kiril; Yu, Shuang; Xu, Ke; Prazak, Lisa; Fajardo, Marc; Sehgal, Bantoo; Di Cesare, Paul E. (1 de mayo de 2006). "ADAMTS-7: una metaloproteinasa que se une directamente a la proteína de la matriz oligomérica del cartílago y la degrada". Revista FASEB . 20 (7): 988– 990. doi : 10.1096/fj.05-3877fje . ISSN  1530-6860. PMC 1483927 . PMID  16585064. 
  4. ^ ab Yao, Song; Johnson, Christopher; Hu, Qiang; Yan, Li; Liu, Biao; Ambrosone, Christine B.; Wang, Jianmin; Liu, Song (26 de mayo de 2016). "Diferencias en el panorama de mutaciones somáticas del carcinoma hepatocelular en poblaciones asiático-americanas y euroamericanas". Oncotarget . 7 (26): 40491– 40499. doi :10.18632/oncotarget.9636. ISSN  1949-2553. PMC 5130022 . PMID  27246981. 
  5. ^ ab Zhang, Yuying; Lin, Jiqiang; Wei, Fanhua (1 de enero de 2015). "La función y los roles de ADAMTS-7 en enfermedades inflamatorias". Mediadores de la inflamación . 2015 : 801546. doi : 10.1155/2015/801546 . ISSN  1466-1861. PMC 4677222. PMID 26696755  . 
  6. ^ ab Mega, Jessica L.; Stitziel, Nathan O.; Smith, J. Gustav; Chasman, Daniel I.; Caulfield, Mark J.; Devlin, James J.; Nordio, Francesco; Hyde, Craig L.; Cannon, Christopher P. (6 de junio de 2015). "Riesgo genético, eventos de enfermedad coronaria y beneficio clínico de la terapia con estatinas: un análisis de ensayos de prevención primaria y secundaria". Lancet . 385 (9984): 2264– 2271. doi :10.1016/S0140-6736(14)61730-X. ISSN  1474-547X. PMC 4608367 . PMID  25748612. 
  7. ^ abc Müller, Michaela; Kessler, Thorsten; Schunkert, Heribert; Erdmann, Jeanette; Tennstedt, Stephanie (11 de marzo de 2016). "Clasificación de los sitios de unión de ADAMTS: el primer paso hacia inhibidores selectivos de ADAMTS7". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 471 (3): 380– 385. doi :10.1016/j.bbrc.2016.02.025. ISSN  1090-2104. PMID  26872430.
  8. ^ ab "ADAMTS7 - Un precursor de desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina 7 - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína ADAMTS7". www.uniprot.org . Consultado el 6 de octubre de 2016 .
  9. ^ Wang, Li; Zheng, Jingang; Bai, Xue; Liu, Bo; Liu, Chuan-Ju; Xu, Qingbo; Zhu, Yi; Wang, Nanping; Kong, Wei (13 de marzo de 2009). "ADAMTS-7 media la migración de células del músculo liso vascular y la formación de neoíntima en arterias de rata lesionadas por balón". Investigación de circulación . 104 (5): 688– 698. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.108.188425 . ISSN  1524-4571. PMID  19168437.
  10. ^ ab Bauer, Robert C.; Tohyama, Junichiro; Cui, Jian; Cheng, Lan; Yang, Jifu; Zhang, Xuan; Ou, Kristy; Paschos, Georgios K.; Zheng, X. Long (31 de marzo de 2015). "La inactivación de Adamts7, un nuevo locus de enfermedad de la arteria coronaria en humanos, reduce la aterosclerosis en ratones". Circulation . 131 (13): 1202– 1213. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012669. ISSN  1524-4539. PMC 4382454 . PMID  25712206. 
  11. ^ Roy, Roshni; Singh, Richa; Chattopadhyay, Esita; Ray, Anindita; Sarkar, Navonil De; Aich, Ritesh; Paul, Ranjan Rashmi; Amigo, Mousumi; Roy, Bidyut (15 de noviembre de 2016). "Agrupación basada en microARN y expresión de genes diana de cáncer oral, precáncer y tejidos normales". Gen.​ 593 (1): 58– 63. doi :10.1016/j.gene.2016.08.011. ISSN  1879-0038. PMID  27515006.
  12. ^ Ji, Quanbo; Xu, Xiaojie; Xu, Yameng; Fan, Zhongyi; Kang, Lei; Li, Ling; Liang, Yingchun; Guo, Jing; Hong, Tian (1 de junio de 2016). "El eje miR-105 / Runx2 media la expresión de ADAMTS inducida por FGF2 en el cartílago de la osteoartritis". Revista de Medicina Molecular . 94 (6): 681– 694. doi :10.1007/s00109-016-1380-9. ISSN  1432-1440. PMID  26816250. S2CID  12969036.
  13. ^ Lai, Yongjie; Bai, Xiaohui; Zhao, Yunpeng; Tian, ​​Qingyun; Liu, Ben; Lin, Edward A.; Chen, Yuqing; Lee, Brendan; Appleton, C. Thomas (1 de agosto de 2014). "ADAMTS-7 forma un ciclo de retroalimentación positiva con TNF-α en la patogénesis de la osteoartritis". Anales de las enfermedades reumáticas . 73 (8): 1575– 1584. doi :10.1136/annrheumdis-2013-203561. ISSN  1468-2060. PMC 4418017 . PMID  23928557. 
  14. ^ Varita, K.; Straub, M.; Lohmann, CP; Mayer, CS (15 de febrero de 2016). "[Oftalmía simpática: terapia con azatioprina, un inmunosupresor sin esteroides]". Der Ophthalmologe: Zeitschrift der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft . 113 (10): 867– 869. doi :10.1007/s00347-016-0227-7. ISSN  1433-0423. PMID  26879557. S2CID  24394552.
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