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ZC3HC1

La proteína 1 de tipo C3HC con dedo de zinc (ZC3HC1), que interactúa con el núcleo, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ZC3HC1 en el cromosoma 7....

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La proteína 1 de tipo C3HC con dedo de zinc (ZC3HC1), que interactúa con el núcleo, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ZC3HC1 en el cromosoma 7. [ 5] [6] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células, aunque se expresa exclusivamente en la ubicación subcelular nuclear . [7] [8] NIPA es una proteína del complejo skp1 cullin F-box (SCF) tipo ubiquitina E3 ligasa (SCFNIPA) implicada en la regulación de la entrada en mitosis . [9] El gen ZC3HC1 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [10]

Estructura

Gene

El gen ZC3HC1 reside en el cromosoma 7 en la banda 7q32.2 e incluye 14 exones . [6]

Proteína

NIPA es una ligasa E3 de 60 kDa que contiene un dedo de zinc de tipo C3HC y una región similar a F-box. [11] [12] [13] Además, una región de 50 residuos (aminoácidos 352-402) en su C-terminal sirve como señal de translocación nuclear (secuencia NLS) mientras que se propone que una región de 96 residuos (aminoácidos 306-402) sirva como dominio de unión a la fosfotirosina . [9] [11] NIPA es un componente del complejo nuclear SCFNIPA, y se ha demostrado que la fosforilación de NIPA en tres residuos de serina, Ser-354, Ser-359 y Ser-395, inactiva el complejo en su totalidad. [9]

Función

NIPA se expresa ampliamente en los tejidos humanos, con la expresión más alta en el corazón, el músculo esquelético y los testículos. [11] Es una proteína F-box humana que define una ligasa de ubiquitina E3 de tipo SCF , cuya formación está regulada por la fosforilación dependiente del ciclo celular de NIPA. La ciclina B1 , esencial en la entrada en mitosis , es el objetivo de SCFNIPA en interfase. La fosforilación de NIPA ocurre en la fase G2 , da como resultado la disociación de NIPA del núcleo de SCF y se ha demostrado que es fundamental para la transición G2/M adecuada. [8] La ubiquitinación oscilante de la ciclina B1 nuclear impulsada por el complejo SCFNIPA contribuye a la sincronización de la entrada mitótica. [9] [14] También se informa que NIPA retrasa la apoptosis y la localización de NIPA es necesaria para esta función antiapoptótica. [11]

Relevancia clínica

En los seres humanos, el gen NIPA se ha relacionado con las enfermedades cardiovasculares mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). En concreto, se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) situado en ZC3HC1 predice la enfermedad de la arteria coronaria. [15] [16] Esta predicción parece ser independiente de los factores de riesgo tradicionales de la enfermedad cardiovascular, como los niveles elevados de colesterol, la hipertensión arterial, la obesidad, el tabaquismo y la diabetes mellitus, que son los principales objetivos de los tratamientos actuales para la enfermedad de la arteria coronaria. Por tanto, el estudio de la función de este gen puede identificar nuevas vías que contribuyan a la enfermedad de la arteria coronaria y que den lugar al desarrollo de nuevas terapias.

Marcador clínico

En el locus 7q32.2 asociado a la enfermedad de la arteria coronaria, solo un SNP (rs11556924) está asociado con el riesgo de enfermedad de la arteria coronaria, sin otras variantes en fuerte desequilibrio de ligamiento. El SNP rs11556924 en el gen ZC3HC1 resulta en un polimorfismo de arginina-histidina en el residuo de aminoácido 363 en NIPA. [17] Además, rs11556924 también se ha asociado con un grosor de la íntima-media carotídea alterado en pacientes con artritis reumatoide [18] y con un riesgo alterado de fibrilación auricular. [19]

Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen ZC3HC1, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [10]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000091732 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039130 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Zhang QH, Ye M, Wu XY, Ren SX, Zhao M, Zhao CJ, Fu G, Shen Y, Fan HY, Lu G, Zhong M, Xu XR, Han ZG, Zhang JW, Tao J, Huang QH, Zhou J, Hu GX, Gu J, Chen SJ, Chen Z (octubre de 2000). "Clonación y análisis funcional de ADNc con marcos de lectura abiertos para 300 genes previamente indefinidos expresados ​​en células madre/progenitoras hematopoyéticas CD34+". Genome Research . 10 (10): 1546– 60. doi :10.1101/gr.140200. PMC 310934 . PMID  11042152. 
  6. ^ ab "Gen Entrez: dedo de zinc ZC3HC1, tipo C3HC que contiene 1".
  7. ^ "BioGPS - su sistema de portal genético". biogps.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
  8. ^ ab Bassermann F, von Klitzing C, Münch S, Bai RY, Kawaguchi H, Morris SW, Peschel C, Duyster J (julio de 2005). "NIPA define una ligasa E3 de mamíferos de tipo SCF que regula la entrada mitótica". Cell . 122 (1): 45– 57. doi : 10.1016/j.cell.2005.04.034 . PMID  16009132. S2CID  16122567.
  9. ^ abcd Bassermann F, von Klitzing C, Illert AL, Münch S, Morris SW, Pagano M, Peschel C, Duyster J (junio de 2007). "La fosforilación multisitio del socio de interacción nuclear de ALK (NIPA) en G2/M involucra a ciclina B1/Cdk1". The Journal of Biological Chemistry . 282 (22): 15965– 72. doi : 10.1074/jbc.M610819200 . PMID  17389604.
  10. ^ ab Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (junio de 2015). "Riesgo genético, eventos de enfermedad cardíaca coronaria y beneficio clínico de la terapia con estatinas: un análisis de ensayos de prevención primaria y secundaria". Lancet . 385 (9984): 2264– 71. doi :10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367 . PMID  25748612. 
  11. ^ abcd Ouyang T, Bai RY, Bassermann F, von Klitzing C, Klumpen S, Miething C, Morris SW, Peschel C, Duyster J (agosto de 2003). "Identificación y caracterización de un socio de interacción nuclear de la quinasa del linfoma anaplásico (NIPA)". The Journal of Biological Chemistry . 278 (32): 30028– 36. doi : 10.1074/jbc.M300883200 . PMID  12748172.
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  13. ^ "ZC3HC1 - Socio de interacción nuclear de ALK - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína ZC3HC1". www.uniprot.org . Consultado el 11 de octubre de 2016 .
  14. ^ Bassermann F, Peschel C, Duyster J (noviembre de 2005). "Entrada mitótica: una cuestión de destrucción oscilante". Ciclo celular . 4 (11): 1515– 7. doi : 10.4161/cc.4.11.2192 . PMID  16258267.
  15. ^ Jones PD, Kaiser MA, Ghaderi Najafabadi M, McVey DG, Beveridge AJ, Schofield CL, Samani NJ, Webb TR (julio de 2016). "La variante de codificación asociada a la enfermedad de la arteria coronaria en el tipo C3HC con dedo de zinc 1 (ZC3HC1) afecta la regulación del ciclo celular". The Journal of Biological Chemistry . 291 (31): 16318– 27. doi : 10.1074/jbc.M116.734020 . PMC 4965579 . PMID  27226629. 
  16. ^ Jones PD, Kaiser MA, Ghaderi Najafabadi M, McVey DG, Beveridge AJ, Schofield CL, Samani NJ, Webb TR (julio de 2016). "La variante de codificación asociada a la enfermedad de la arteria coronaria en el tipo C3HC con dedo de zinc 1 (ZC3HC1) afecta la regulación del ciclo celular". The Journal of Biological Chemistry . 291 (31): 16318– 27. doi : 10.1074/jbc.M116.734020 . PMC 4965579 . PMID  27226629. 
  17. ^ Bassermann F, von Klitzing C, Münch S, et al. (julio de 2005). "NIPA define una ligasa E3 de mamíferos de tipo SCF que regula la entrada mitótica". Cell . 122 (1): 45– 57. doi : 10.1016/j.cell.2005.04.034 . PMID  16009132. S2CID  16122567.
  18. ^ López-Mejías R, Género F, García-Bermúdez M, Corrales A, González-Juanatey C, Llorca J, Miranda-Filloy JA, Rueda-Gotor J, Blanco R, Castañeda S, Martín J, González-Gay MA (2013) -01-01). "El polimorfismo ZC3HC1 rs11556924 se asocia con un aumento del grosor de la íntima-media carotídea en pacientes con artritis reumatoide". Investigación y terapia de la artritis . 15 (5): R152. doi : 10.1186/ar4335 . PMC 3978706 . PMID  24286297. 
  19. ^ Yamase Y, Kato K, Horibe H, Ueyama C, Fujimaki T, Oguri M, Arai M, Watanabe S, Murohara T, Yamada Y (febrero de 2016). "Asociación de variantes genéticas con fibrilación auricular". Informes Biomédicos . 4 (2): 178– 182. doi :10.3892/br.2015.551. PMC 4734142 . PMID  26893834. 

Lectura adicional

  • Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, Zago MA, Bordin S, Costa FF, Goldman GH, Carvalho AF, Matsukuma A, Baia GS, Simpson DH, Brunstein A, de Oliveira PS, Bucher P, Jongeneel CV, O'Hare MJ, Soares F, Brentani RR, Reis LF, de Souza SJ, Simpson AJ (marzo de 2000). "Secuenciación rápida del transcriptoma humano con etiquetas de secuencia expresadas en ORF". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (7): 3491– 6. Código bibliográfico : 2000PNAS...97.3491D. doi : 10.1073/pnas.97.7.3491 . PMC  16267 . Número de modelo:  PMID10737800.
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  • Ouyang T, Bai RY, Bassermann F, von Klitzing C, Klumpen S, Miething C, Morris SW, Peschel C, Duyster J (agosto de 2003). "Identificación y caracterización de un socio de interacción nuclear de la quinasa del linfoma anaplásico (NIPA)". The Journal of Biological Chemistry . 278 (32): 30028– 36. doi : 10.1074/jbc.M300883200 . PMID  12748172.
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  • Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, Rush J, Gygi SP (octubre de 2006). "Un enfoque basado en la probabilidad para el análisis de fosforilación de proteínas de alto rendimiento y la localización de sitios". Nature Biotechnology . 24 (10): 1285– 92. doi :10.1038/nbt1240. PMID  16964243. S2CID  14294292.
  • Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (noviembre de 2006). "Dinámica de fosforilación global, in vivo y específica del sitio en redes de señalización". Cell . 127 (3): 635– 48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID  17081983. S2CID  7827573.
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