VDAC3

La proteína 3 del canal aniónico dependiente de voltaje ( VDAC3 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen VDAC3 en el cromosoma 8. ^{[ 5 ] [ 6 ]} La proteína codificada por este gen es un canal aniónico dependiente de voltaje y comparte una alta homología estructural con las otras isoformas de VDAC. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} No obstante, VDAC3 demuestra una capacidad limitada de formación de poros en membranas artificiales ^{[ 8 ]} y, en cambio, interactúa con otras proteínas para realizar sus funciones biológicas, incluyendo el ensamblaje de flagelos espermáticos y el ensamblaje de centriolos. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Las mutaciones en VDAC3 se han relacionado con la infertilidad masculina, así como con la enfermedad de Parkinson . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Las tres isoformas de VDAC en humanos están altamente conservadas, particularmente con respecto a su estructura 3D. Las VDAC forman una estructura de barril β ancha, dentro de la cual reside el extremo N-terminal para cerrar parcialmente el poro. La secuencia de la isoforma VDAC3 contiene una abundancia de cisteínas, que permiten la formación de puentes disulfuro y, en última instancia, afectan la flexibilidad del barril β. ^{[ 7 ]} Las VDAC también contienen una secuencia de direccionamiento mitocondrial para la translocación de la proteína a la membrana mitocondrial externa. ^{[ 13 ]} VDAC3 aún posee múltiples isoformas, incluyendo una forma de longitud completa y una forma más corta denominada VDAC3b. Esta forma más corta se expresa predominantemente sobre la forma de longitud completa en los centrosomas celulares. ^{[ 9 ]}

VDAC3 pertenece a la familia de las porinas mitocondriales y se espera que comparta funciones biológicas similares a las de las otras isoformas de VDAC. Las VDAC participan en el metabolismo celular transportando ATP y otros metabolitos pequeños a través de la membrana mitocondrial externa . Además, las VDAC forman parte del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) y, por lo tanto, facilitan la liberación de citocromo C, lo que conduce a la apoptosis. ^{[ 14 ]} También se ha observado que las VDAC interactúan con proteínas pro- o antiapoptóticas, como las proteínas de la familia Bcl-2 y las quinasas, por lo que pueden contribuir a la apoptosis independientemente del MPTP. ^{[ 15 ]} Sin embargo, los experimentos revelan una falta de capacidad de formación de poros en la isoforma VDAC3, lo que sugiere que puede realizar diferentes funciones biológicas. ^{[ 11 ] [ 16 ]} Cabe destacar que, si bien todas las isoformas de VDAC se expresan de forma ubicua, VDAC3 se encuentra principalmente en la fibra densa externa (ODF) del espermatozoide, donde se hipotetiza que promueve el ensamblaje y mantenimiento adecuados de los flagelos espermáticos. ^{[ 9 ] [ 10 ]} Dado que es poco probable que las membranas de la ODF permitan la formación de poros, VDAC3 puede interactuar con proteínas asociadas para llevar a cabo otras funciones en la ODF. ^{[ 17 ]} Por ejemplo, dentro de las células, VDAC3 se localiza predominantemente en el centrosoma y recluta a Mps1 para regular el ensamblaje del centriolo. ^{[ 9 ] [ 10 ]} En el caso de la localización en las mitocondrias, la interacción de VDAC3 con Mps1 conduce en cambio al desensamblaje ciliar. ^{[ 10 ]}

VDAC3 pertenece a un grupo de canales de membrana mitocondrial involucrados en la translocación de nucleótidos de adenina a través de la membrana externa. Estos canales también pueden funcionar como un sitio de unión mitocondrial para la hexoquinasa y la glicerol quinasa . El VDAC es un constituyente importante en la señalización apoptótica y el estrés oxidativo , más notablemente como parte de la vía de muerte mitocondrial y la señalización de apoptosis de miocitos cardíacos. ^{[ 18 ]} La muerte celular programada es una vía genética y bioquímica distinta esencial para los metazoos. Una vía de muerte intacta es necesaria para el desarrollo embrionario exitoso y el mantenimiento de la homeostasis tisular normal. Se ha demostrado que la apoptosis está estrechamente entrelazada con otras vías celulares esenciales. La identificación de puntos de control críticos en la vía de muerte celular ha proporcionado conocimientos fundamentales para la biología básica, así como objetivos racionales para nuevas terapias. En procesos embriológicos normales , o durante lesiones celulares (como la lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante el desarrollo y los procesos en el cáncer , una célula apoptótica experimenta cambios estructurales que incluyen contracción celular, formación de vesículas en la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del ADN y el núcleo . Esto es seguido por la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son eliminados rápidamente por los fagocitos , previniendo así una respuesta inflamatoria . ^{[ 19 ]} Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Fue descrito por primera vez como una "necrosis por contracción", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, la célula entera se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares y/o citoplasmáticos. La apariencia ultraestructural de la necrosis es bastante diferente; sus principales características son la hinchazón mitocondrial, la ruptura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis ocurre en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a diversos procesos involutivos normales, en los que actúa como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

Además, VDAC3 se ha relacionado con la cardioprotección contra la lesión por isquemia-reperfusión, como durante el preacondicionamiento isquémico del corazón. ^{[ 20 ]} Si bien se sabe que una gran liberación de especies reactivas de oxígeno provoca daño celular, una liberación moderada de ROS de las mitocondrias, que ocurre durante episodios cortos no letales de isquemia, puede desempeñar un papel desencadenante significativo en las vías de transducción de señales del preacondicionamiento isquémico, lo que conduce a la reducción del daño celular. Incluso se ha observado que, durante esta liberación de especies reactivas de oxígeno, VDAC3 desempeña un papel importante en la transducción de la vía de muerte celular mitocondrial, regulando así la señalización apoptótica y la muerte celular.

Como VDAC3 es un regulador de la motilidad de los espermatozoides, los ratones macho que carecen de VDAC3 resultan en infertilidad. ^{[ 11 ]} Las mutaciones en VDAC3 también están asociadas con la enfermedad de Parkinson, ya que se ha observado que VDAC3 dirige Parkin a las mitocondrias defectuosas para eliminarlas mediante mitofagia. La incapacidad para eliminar estas mitocondrias resulta en la acumulación de especies reactivas de oxígeno , la causa comúnmente atribuida de la enfermedad de Parkinson. ^{[ 12 ]} Además, se ha descubierto que los ratones VDAC3-nulos nacieron en la proporción mendeliana esperada. Las hembras mutantes eran fértiles, pero los machos no lo eran debido a una motilidad de los espermatozoides marcadamente reducida. ^{[ 21 ]} La mayoría de los axonemas epididimarios mostraron defectos estructurales, más comúnmente la pérdida de un doblete de microtúbulos en una posición conservada dentro del axonema. En los espermatozoides testiculares, el defecto se observó solo raramente, lo que sugiere que la inestabilidad de un axonema normalmente formado ocurrió durante la maduración de los espermatozoides. En contraste, los cilios del epitelio traqueal no mostraron anomalías estructurales, pero sí una reducción en el número de células ciliadas. En el músculo esquelético, las mitocondrias presentaban formas anómalas y la actividad de las enzimas del complejo de la cadena respiratoria estaba reducida. La actividad de la citrato sintasa permaneció inalterada, lo que sugiere la ausencia de la proliferación mitocondrial que suele producirse en respuesta a defectos en la cadena respiratoria.

Se ha demostrado que VDAC3 interactúa con:

• Mps1 ^{[ 9 ]}
• Parkin ^{[ 12 ]}

• Canal aniónico dependiente del voltaje

• VDAC3+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.