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Articulo de referencia

USP9X

La probable ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa FAF-X es una enzima que en humanos está codificada por el gen USP9X . [ 5 ] [ 6 ] Gene Este gen pertenece a la familia de las...

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La probable ubiquitina carboxilo-terminal hidrolasa FAF-X es una enzima que en humanos está codificada por el gen USP9X . [ 5 ] [ 6 ]

Gene

Este gen pertenece a la familia de las peptidasas C19 y codifica una proteína similar a las proteasas específicas de ubiquitina . Aunque este gen se localiza en el cromosoma X, escapa a la inactivación del cromosoma X.

Función

La depleción de USP9X en embriones de ratón de dos células detiene el desarrollo del blastocisto y produce una tasa de división de blastómeros más lenta, una adhesión celular deficiente y una pérdida de la polaridad celular. También se ha implicado que USP9X probablemente influye en los procesos de desarrollo a través de las vías de señalización de Notch , Wnt , EGF y mTOR . USP9X se ha identificado en estudios de células madre de ratón y humanas que incluyen células madre embrionarias, neurales y hematopoyéticas . [ 7 ] La alta expresión se mantiene en células progenitoras y madre indiferenciadas y disminuye a medida que continúa la diferenciación. USP9X es un gen codificante de proteínas que se ha implicado, ya sea directamente a través de mutaciones o indirectamente, en una serie de trastornos del neurodesarrollo y neurodegenerativos.

En un modelo knockout donde se aislaron neuronas del hipocampo de un ratón macho knockout USP9X, se observó una reducción del 43% en la longitud axonal y la arborización en comparación con el tipo silvestre . [ 8 ]

Importancia clínica

Se han relacionado tres mutaciones con la discapacidad intelectual ligada al cromosoma X a través de la alteración del crecimiento neuronal y la migración celular. Los trastornos neurodegenerativos , como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, también se han relacionado con USP9X. Específicamente, USP9X se ha implicado en la regulación de la fosforilación y la expresión de la proteína tau asociada a los microtúbulos , que forma agregados patológicos en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías . [ 9 ]

Síndrome USP9X

Se ha descubierto que las variantes del gen USP9X causan un síndrome de neurodesarrollo USP9X tanto en hombres como en mujeres. USP9X está fuertemente conservado evolutivamente en humanos y es intolerante a la variación. Esto se debe al importante papel de la enzima USP9X, que revierte la ubiquitinación de proteínas, disminuyendo así la degradación enzimática y aumentando la longevidad de esas proteínas. [ 10 ] Al estar en el cromosoma X, el síndrome USP9X se manifiesta de manera diferente en mujeres que en hombres. En las mujeres, las variaciones con pérdida de función en una copia del gen dan como resultado haploinsuficiencia . Esto se debe a que USP9X escapa al proceso normalmente protector de inactivación del cromosoma X. Como resultado, incluso las mujeres " portadoras " presentan el síndrome.

Las variantes encontradas en mujeres con síndrome de USP9X incluyen deleciones totales o parciales de una copia del gen USP9X , así como mutaciones de cambio de sentido o pequeñas mutaciones de deleción en el marco de lectura. [ 10 ] Los síntomas en mujeres incluyen discapacidad intelectual , dismorfia facial y alteración del lenguaje . Los síntomas menos comunes incluyen baja estatura , escoliosis , polidactilia y cambios en la dentición . [ 11 ] Las mujeres tienen una gama más amplia de síntomas que los hombres, probablemente debido a su mayor variedad de variantes del gen USP9X en comparación con los hombres. Otros síntomas que a veces se encuentran en mujeres pero rara vez o nunca en hombres incluyen displasia de cadera , dismorfia cardíaca, problemas de audición y pigmentación anormal de la piel. [ 10 ]

Las variantes del gen USP9X observadas en los varones supervivientes causan pérdida de función únicamente en procesos cerebrales específicos, ya que la pérdida total de la función de este gen es fatal en la etapa embrionaria. Los varones son hemicigotos para este gen porque poseen solo un cromosoma X. Los síntomas observados en los varones afectados incluyen discapacidad intelectual, problemas con el lenguaje, el habla, el comportamiento y la visión, y dismorfia facial. Las anomalías cerebrales específicas incluyen alteraciones de la sustancia blanca , un cuerpo calloso delgado y ventrículos dilatados . [ 12 ]

Interacciones

Se ha demostrado que USP9X interactúa con:

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000124486 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031010 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Jones MH, Furlong RA, Burkin H, Chalmers IJ, Brown GM, Khwaja O, et al. (1996). "El gen de desarrollo fat facets de Drosophila tiene un homólogo humano en Xp11.4 que escapa a la inactivación del cromosoma X y tiene secuencias relacionadas en Yq11.2" . Human Molecular Genetics . 5 (11): 1695– 1701. doi : 10.1093/hmg/5.11.1695 . PMID 8922996 .  
  6. ↑ "Gen Entrez: USP9X peptidasa específica de ubiquitina 9, ligada al cromosoma X" .
  7. ↑ Murtaza M, Jolly LA, Gecz J, Wood SA (junio de 2015). "La FAM fatale: USP9X en el desarrollo y la enfermedad" . Cellular and Molecular Life Sciences . 72 (11): 2075–2089 . doi : 10.1007/s00018-015-1851-0 . PMC 4427618. PMID 25672900 .  
  8. ↑ "Entrada OMIM - * 300072 - Proteasa específica de ubiquitina 9, ligada al cromosoma X; USP9X" . www.omim.org . Consultado el 12 de abril de 2016 .
  9. ↑ Köglsberger S, Cordero-Maldonado ML, Antony P, Forster JI, Garcia P, Buttini M, et al. (diciembre de 2017). "La expresión específica de género de la peptidasa 9 específica de ubiquitina modula la expresión y fosforilación de Tau: posibles implicaciones para las tauopatías" . Molecular Neurobiology . 54 (10): 7979– 7993. doi : 10.1007/s12035-016-0299-z . PMC 5684262. PMID 27878758 .   
  10. ^ Jolly LA, Parnell E , Gardner AE, Corbett MA , Pérez-Jurado LA, Shaw M, et al. (diciembre de 2020). "Contribución de la variante sin sentido al síndrome femenino USP9X" . Medicina Genómica NPJ . 5 (1) 53.doi : 10.1038 /s41525-020-00162-9 . PMC 7725775 . PMID 33298948 .   
  11. ↑ "USP9X" . Simons Searchlight . Simons Searchlight . Consultado el 22 de febrero de 2023 .
  12. ↑ Johnson BV, Kumar R, Oishi S, Alexander S, Kasherman M, Vega MS, et al. (enero de 2020). " La pérdida parcial de la función de USP9X conduce a un trastorno del neurodesarrollo y del comportamiento masculino que converge en la señalización del factor de crecimiento transformante β" . Biological Psychiatry . 87 (2): 100– 112. doi : 10.1016/j.biopsych.2019.05.028 . PMC 6925349. PMID 31443933 .   
  13. 1 2 Taya S, Yamamoto T, Kanai-Azuma M, Wood SA, Kaibuchi K (diciembre de 1999). "La enzima desubiquitinante Fam interactúa con la beta-catenina y la estabiliza" . Genes to Cells . 4 (12): 757– 767. doi : 10.1046/j.1365-2443.1999.00297.x . PMID 10620020. S2CID 85747886 .  
  14. 1 2 Al-Hakim AK, Zagorska A, Chapman L, Deak M, Peggie M, Alessi DR (abril de 2008). "Control de las quinasas relacionadas con AMPK por USP9X y cadenas de poliubiquitina atípicas unidas a Lys(29)/Lys(33)". The Biochemical Journal . 411 (2): 249– 260. doi : 10.1042/BJ20080067 . hdl : 2262/45177 . PMID 18254724 . S2CID 13038944 .  
  15. ^ Taya S, Yamamoto T, Kano K, Kawano Y, Iwamatsu A, Tsuchiya T, et al. (Agosto de 1998). "El objetivo Ras AF-6 es un sustrato de la enzima desubiquitinante fam" . La revista de biología celular . 142 (4): 1053–1062 . doi : 10.1083/jcb.142.4.1053 . PMC 2132865 . PMID 9722616 .   
  16. ↑ Wang S, Kollipara RK, Srivastava N, Li R, Ravindranathan P, Hernandez E, et al. (2014). "Ablación del factor de transcripción oncogénico ERG mediante la inhibición de la desubiquitinasa en el cáncer de próstata" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (11): 4251– 4256. Bibcode : 2014PNAS..111.4251W . doi : 10.1073/pnas.1322198111 . PMC 3964108. PMID 24591637 .   
  17. ↑ Li X, Song N, Liu L, Liu X, Ding X, Song X, et al. (marzo de 2017). " USP9X regula la duplicación del centrosoma y promueve la carcinogénesis mamaria" . Nature Communications . 8 (1) 14866. Bibcode : 2017NatCo...814866L . doi : 10.1038/ncomms14866 . PMC 5380967. PMID 28361952 .   

Lecturas adicionales

  • D'Andrea A, Pellman D (1998). "Enzimas desubiquitinantes: una nueva clase de reguladores biológicos". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 33 (5): 337– 352. doi : 10.1080/10409239891204251 . PMID 9827704 . 
  • Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (1996). "Un método de "doble adaptador" para la construcción mejorada de bibliotecas de secuenciación aleatoria". Analytical Biochemistry . 236 (1): 107– 113. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 . 
  • Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, et  al. (1997). "Secuenciación de ADNc por concatenación a gran escala" . Genome Research . 7 (4): 353– 358. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146. PMID 9110174 .  
  • Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, et  al. (2000). "Secuenciación de escopeta del transcriptoma humano con etiquetas de secuencia expresada ORF" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (7): 3491– 3496. Bibcode : 2000PNAS...97.3491D . doi : 10.1073 / pnas.97.7.3491 . PMC 16267. PMID 10737800 .  
  • Murray RZ, Jolly LA, Wood SA (2004). "La enzima desubiquitinante FAM se localiza en múltiples puntos del tráfico de proteínas en los epitelios, donde se asocia con la E-cadherina y la beta-catenina" . Biología Molecular de la Célula . 15 (4): 1591– 1599. doi : 10.1091/mbc.E03-08-0630 . PMC 379258. PMID 14742711 .  
  • Bouwmeester T, Bauch A, Ruffner H, Angrand PO, Bergamini G, Croughton K, et  al. (2004). "Un mapa físico y funcional de la vía de transducción de señales TNF-alfa/NF-kappa B humana". Nature Cell Biology . 6 (2): 97– 105. doi : 10.1038/ncb1086 . PMID 14743216. S2CID 11683986 .  
  • Fu GK, Wang JT, Yang J, Au-Young J, Stuve LL (2004). "Amplificación circular rápida de los extremos del ADNc para la clonación de extensión de alto rendimiento de genes parciales". Genomics . 84 (1): 205– 210. doi : 10.1016/j.ygeno.2004.01.011 . PMID 15203218 . 
  • Rush J, Moritz A, Lee KA, Guo A, Goss VL, Spek EJ, et  al. (2005). "Perfil de inmunoafinidad de la fosforilación de tirosina en células cancerosas". Nature Biotechnology . 23 (1): 94– 101. doi : 10.1038/nbt1046 . PMID 15592455. S2CID 7200157 .  
  • Al-Hakim AK, Göransson O, Deak M, Toth R, Campbell DG, Morrice NA, et  al. (2005). "14-3-3 coopera con LKB1 para regular la actividad y localización de QSK y SIK". Journal of Cell Science . 118 (Pt 23): 5661– 5673. doi : 10.1242/jcs.02670 . PMID 16306228 . S2CID 17404931 .  
  • Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, et  al. (2006). " Diversificación de la modulación transcripcional: identificación y caracterización a gran escala de promotores alternativos putativos de genes humanos" . Genome Research . 16 (1): 55– 65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129. PMID 16344560 .  
  • Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, Rush J, Gygi SP (2006). "Un enfoque basado en la probabilidad para el análisis de fosforilación de proteínas de alto rendimiento y la localización de sitios". Nature Biotechnology . 24 (10): 1285– 1292. doi : 10.1038/nbt1240 . PMID 16964243 . S2CID 14294292 .  
  • Mouchantaf R, Azakir BA, McPherson PS, Millard SM, Wood SA, Angers A (2006). "La ubiquitina ligasa itch se autoubiquitila in vivo e in vitro, pero está protegida de la degradación al interactuar con la enzima desubiquitilante FAM/USP9X" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (50): 38738– 38747. doi : 10.1074/jbc.M605959200 . PMID 17038327 . 
  • Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, et  al. (2006). "Dinámica de fosforilación global, in vivo y específica del sitio en redes de señalización" . Cell . 127 (3): 635– 648. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 .