Toxicognóstico

La toxicología forma parte de la medicina personalizada, ya que describe los principios rectores para el descubrimiento de pruebas de biomarcadores farmacogenómicos , también conocidas como pruebas diagnósticas complementarias , que identifican si un paciente tiene probabilidades de sufrir toxicidad grave por un fármaco durante el tratamiento con un agente terapéutico específico. Una vez identificados los individuos en riesgo, se puede prevenir la toxicidad farmacológica mediante la reducción selectiva de la dosis o la prescripción de un medicamento diferente. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

La mayoría de los estudios toxicognósticos han sido estudios de genes candidatos restringidos a los genes conocidos de Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción ( ADME ) de pacientes tratados con fármacos. El consorcio PharmaADME ^{[ 4 ]} identificó 32 genes centrales que contienen 184 variantes dentro de vías comunes que deberían incluirse en los estudios de genes candidatos ADME de biomarcadores de toxicidad. Los biomarcadores de toxicidad que se han validado clínicamente utilizando este panel restringido de genes incluyen el ensayo del citocromo P450 que actualmente se recomienda para el uso clínico rutinario del anticoagulante oral warfarina. Utilizando métodos de secuenciación de próxima generación y estudios de asociación de genoma completo, se puede utilizar un enfoque toxicognóstico más completo a través del análisis imparcial de varios millones de variantes en todo el genoma humano, incluidos intrones y exones , para marcadores farmacogenómicos de toxicidad inducida por fármacos. ^{[ 1 ]}

Los fármacos oncológicos se han destacado como candidatos particularmente apropiados para estudios toxicognósticos debido a los perfiles de toxicidad significativos asociados tanto a las terapias dirigidas ^{[ 5 ]} como a la quimioterapia. ^{[ 6 ]} La mayoría de los pacientes con cáncer obtienen solo un beneficio modesto del tratamiento, mientras que la toxicidad es común y a menudo se asocia con efectos secundarios graves que incluyen una morbilidad y mortalidad considerables. Uno de los fármacos de quimioterapia más utilizados, el 5-fluorouracilo (5FU), prescrito como terapia adyuvante después de la resección quirúrgica del cáncer colorrectal en estadio temprano , beneficia solo a aproximadamente el 4% de los pacientes, mientras que el 30-40% de los tratados sufrirán toxicidad grave como neutropenia , mucositis , síndrome mano-pie , diarrea y estomatitis ; las toxicidades fatales matarán al 0,5-1% de las personas tratadas. ^{[ 7 ]} Mediante el uso de pruebas toxicognósticas se han identificado varias variantes genéticas que pueden usarse para predecir la toxicidad del 5FU antes del tratamiento. ^{[ 8 ]} Estas variantes genéticas pueden usarse para identificar a los individuos predispuestos a una toxicidad grave del fármaco y la dosis de quimioterapia 5FU puede reducirse para prevenir efectos secundarios tóxicos graves. Los pacientes con glioblastoma tratados con temozolomida, un agente quimioterapéutico alquilante oral, experimentan mielotoxicidad relacionada con la temozolomida (leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia de grado 3 o superior), lo que resulta en la interrupción del tratamiento para el 23% de los pacientes. Esta toxicidad puede predecirse parcialmente con polimorfismos de la línea germinal en el gen MGMT. La predicción exitosa de la toxicidad puede conducir a un monitoreo individualizado más rentable de los sujetos en riesgo. ^{[ 9 ]} . La terapia oral con inhibidores de la tirosina quinasa para tumores sólidos ha revolucionado el tratamiento, pero garantizar la calidad de vida durante el tratamiento requiere un monitoreo y manejo vigilantes de los eventos adversos, que varían de leves (p. ej., erupción cutánea, diarrea, fatiga) a graves (p. ej., hepatotoxicidad, cardiotoxicidad). Se recomienda que durante los estudios clínicos de nuevos fármacos se realicen estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para identificar marcadores o puntuaciones de riesgo que puedan predecir una mayor toxicidad para pacientes específicos, comúnmente denominados toxicognósticos. ^{[ 10 ]} . Las pruebas de biomarcadores toxicognósticos disponibles actualmente para su uso en la práctica clínica incluyen marcadores para irinotecán , tioguanina , warfarina y 5FU .

Los estudios toxicognósticos se definen por cuatro elementos clave: ^{[ 1 ]}

1. El análisis debe integrarse en ensayos clínicos controlados, aleatorizados, prospectivos y de gran envergadura (es decir, ensayos clínicos de fase III ).
2. El fenotipo de interés debe ser clínicamente relevante y estar claramente definido utilizando criterios estandarizados internacionalmente y registrado sistemáticamente, como los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de toxicidad de grado 3 a 5 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU.
3. El análisis debe ser imparcial para abarcar la máxima diversidad genómica relevante, en lugar de estar limitado por lo que a menudo es una comprensión superficial de las vías involucradas en la farmacocinética y la farmacodinámica del agente.
4. El rendimiento de las variantes individuales debe compararse con el de una puntuación de riesgo combinada, que puede superar el rendimiento de cada variante individual cuando se analizan por separado.

Los enfoques analíticos apropiados para los estudios toxicognósticos incluyen estudios de genes candidatos , GWAS y secuenciación del genoma completo . GWAS y la secuenciación del genoma completo son los enfoques más completos, aunque se deben aplicar consideraciones cuidadosas a la relevancia, el análisis y la interpretación de los resultados para evitar el sobreajuste, que produce resultados falsos positivos. A continuación se muestra un flujo de trabajo de GWAS propuesto. ^{[ 1 ]}

Los biomarcadores de toxicidad pueden desarrollarse y aprobarse conjuntamente con el fármaco correspondiente como prueba diagnóstica complementaria , lo que requiere la aprobación previa a la comercialización (PMA). La guía de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sobre dispositivos de diagnóstico complementario para diagnóstico in vitro (IVD), publicada en borrador el 14 de julio de 2011, establece que una prueba diagnóstica complementaria puede utilizarse para «identificar a los pacientes con mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas graves como resultado del tratamiento con un producto terapéutico específico». ^{[ 11 ]} Además, existen directrices para la presentación de estudios farmacogenómicos de la FDA ^{[ 12 ]} y un borrador de guía de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). ^{[ 13 ]}