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Dosis umbral

La dosis umbral es la dosis mínima de fármaco que desencadena un efecto biológico mínimo detectable en un animal. [1] En dosis extremadamente bajas, no hay respuestas biológicas...

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La dosis umbral es la dosis mínima de fármaco que desencadena un efecto biológico mínimo detectable en un animal. [1] En dosis extremadamente bajas, no hay respuestas biológicas para algunos de los fármacos. El aumento de la dosis por encima de la dosis umbral induce un aumento en el porcentaje de respuestas biológicas. [2] Se han establecido varios puntos de referencia para describir los efectos de una dosis particular de fármaco en una especie particular, como NOEL (nivel sin efecto observado), NOAEL (nivel sin efecto adverso observado) y LOAEL (nivel más bajo de efecto adverso observado). [3] Se establecen revisando los estudios disponibles y los estudios en animales . [1] La aplicación de la dosis umbral en la evaluación de riesgos protege a los participantes en ensayos clínicos humanos y evalúa los riesgos de la exposición crónica a ciertas sustancias. [4] Sin embargo, la naturaleza de los estudios en animales también limita la aplicabilidad de los resultados experimentales en la población humana y su importancia en la evaluación del riesgo potencial de ciertas sustancias. [5] En toxicología, existen otros factores de seguridad que incluyen LD50 , LC50 y EC50 .

Niveles de dosis

La dosis umbral es una dosis de fármaco apenas adecuada para producir un efecto biológico en un animal. En la evaluación de la relación dosis-respuesta, el término "dosis umbral" se refina en varias terminologías, como NOEL, NOAEL y LOAEL . Definen los límites de las dosis que resultan en respuestas biológicas o efectos tóxicos. [3] Las respuestas comunes son alteraciones en las estructuras, el crecimiento, el desarrollo y la esperanza de vida media del grupo de organismos tratados. [6] Los cambios se encuentran comparando las observaciones entre los grupos tratados y de control . Ambos grupos son de la misma especie y tienen el mismo entorno de exposición en el ensayo. La única diferencia es que el grupo tratado recibe la sustancia experimental mientras que el grupo de control no. [7]  

Para los fármacos administrados por vía oral y dérmica , las unidades de dosis umbral son mg/kg de peso corporal/día (dosis del fármaco en mg por peso corporal en kg por día) o ppm (partes por millón), mientras que la dosis umbral de los fármacos administrados por vía inhalatoria tiene la unidad de mg/L 6h/día (cantidad de fármaco en mg en 1L de aire, durante 6 horas por día). [8]

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NOEL significa nivel sin efecto observado. Es la dosis máxima de una sustancia que no tiene ningún efecto observable en el grupo tratado en ensayos clínicos en humanos o ensayos experimentales en animales. [3] En algunas publicaciones, NOEL es el único nivel de dosis al que se hace referencia con el término "dosis umbral". [9]

NOEL

NOAEL es el nivel sin efecto adverso observado. Es la dosis máxima de una sustancia que no tiene efectos adversos observables en el grupo tratado en ensayos clínicos en humanos o ensayos experimentales en animales. [3]

LOAEL

LOAEL es el nivel más bajo de efecto adverso observado. Es la dosis mínima de una sustancia que produce un efecto adverso observable en el grupo tratado en ensayos clínicos humanos o ensayos experimentales con animales. [3] Por encima de este nivel, se produce un aumento biológica o estadísticamente significativo en la prevalencia de efectos adversos en el grupo tratado. [10]

Establecimiento de niveles de dosis

Factores que afectan la dosis umbral

La relación dosis-respuesta depende de varios factores, entre ellos las propiedades fisicoquímicas del fármaco, la vía de administración o exposición, la duración de la exposición, el tamaño de la población y las características del organismo estudiado, como su especie, sexo, edad, etc. [3] El tipo de respuestas biológicas también es un factor significativo para las variaciones de una relación dosis-respuesta. Cada respuesta corresponde a una relación única. [16] Como no es práctico establecer las relaciones dosis-respuesta para todas las respuestas posibles, los estudios suelen limitar el alcance a unas pocas respuestas. Se revisarán todos los estudios disponibles que examinen la correlación entre el fármaco objetivo y sus respuestas biológicas. El criterio de selección para las respuestas críticas para la evaluación es que la dosis necesaria para producir esa respuesta particular sea la más baja. [1] El precursor de un efecto biológico también puede ser la respuesta para la evaluación. [1] Por ejemplo, los factores de riesgo de una enfermedad pueden eventualmente precipitar la enfermedad. En el estudio de la relación entre un fármaco y el desarrollo de una enfermedad cardiovascular concreta , los factores de riesgo de la enfermedad también pueden considerarse como respuestas para la medición.

Proceso para evaluar la dosis umbral

Se adopta un proceso de dos pasos para evaluar los niveles de dosis específicos, NOAEL y LOAEL . El primer paso es realizar revisiones de los estudios disponibles o estudios en animales para obtener datos sobre el efecto de diferentes dosis del fármaco objetivo. [1] Permiten el establecimiento de relaciones dosis-respuesta en el rango de dosis informado en los datos recopilados. A menudo, los datos recopilados son inadecuados para producir un rango lo suficientemente amplio como para observar la dosis en la que no se inducen respuestas biológicas en humanos. [17] La ​​dosis que es suficientemente baja para prevenir la ocurrencia de la respuesta en humanos no se puede evaluar y, por lo tanto, allana el camino para el segundo paso, la extrapolación de la relación dosis-respuesta . [17] Los resultados más allá del rango cubierto por los datos disponibles se estiman. Intenta hacer inferencias de la región en la que se encuentran  los niveles de dosis críticos como NOAEL y LOAEL . [18] De este modo, se pueden evaluar las dosis que comienzan a desencadenar efectos adversos en humanos.

Para el primer paso, los dos enfoques comunes para evaluar las dosis umbral son el examen cualitativo de los estudios disponibles y los estudios en animales.

Examen cualitativo de los estudios disponibles

Los efectos del fármaco de interés en diferentes dosis se obtienen a partir de los estudios disponibles. Se identificará la relación dosis-respuesta y, a menudo, se requiere una extrapolación para hacer inferencias sobre los niveles de dosis por debajo del rango de datos recopilados. [4] [18]

Estudios en animales

Los estudios en animales se realizan cuando los datos obtenidos a partir de un examen cualitativo de los estudios disponibles son escasos. Se realizan para ampliar el rango de dosis. [19] Además, los estudios en animales permiten la manipulación del diseño del estudio, como la edad y el sexo de los animales tratados. Por lo tanto, el estudio en animales es menos susceptible a las influencias de los factores de confusión que los estudios observacionales y, por lo tanto, contribuye a una evaluación dosis-respuesta más rigurosa. [1] Como los animales evaluados presentan variaciones en las características con los humanos, como el tamaño corporal, se debe realizar una extrapolación para estimar la relación dosis-respuesta en humanos. [20]

Un estudio común en animales es la prueba de toxicidad de dosis repetidas. Las especies participantes se dividen en 4 grupos, que reciben placebo , dosis baja, dosis media y dosis alta de los fármacos respectivamente. [21] Dentro del mismo grupo, se administra la misma dosis diariamente durante un período específico, como 28 días o 90 días. [22] Posteriormente al período especificado, la necropsia o la recolección de muestras de tejido permiten la identificación de los niveles de dosis que provocan ciertos efectos y, por lo tanto, el establecimiento de NOAEL y LOAEL . [21]

Significado

Las dosis umbral, como NOAEL, LOAEL y NOEL, son valores esenciales en la evaluación de riesgos. Las dosis iniciales máximas seguras de diferentes fármacos se pueden obtener a partir de ellas antes de los ensayos clínicos en humanos. [23] Otra aplicación es evaluar la dosis segura para la exposición crónica. Se utilizan para estimar la exposición diaria que no induce efectos perjudiciales en los seres humanos a lo largo de su vida, lo que también se conoce como dosis de referencia (RfD). [1]

Las variaciones entre diferentes especies y la extrapolación de la relación dosis-respuesta generada a partir de estudios en animales a la de los seres humanos introducen incertidumbres en el análisis de la relación dosis-respuesta. Los seres humanos también manifiestan una variación intra-específica de la sensibilidad hacia una sustancia en particular entre la población. [20] Como resultado, se aplican factores de incertidumbre (UF) de 10 veces para convertir el NOAEL en la dosis de referencia. El UFinter y el UFintra dan cuenta de la variación inter-específica e intra-específica respectivamente. [20]

R F D = norte Oh A mi yo ÷ ( tú F i norte a mi a × ( tú F i norte a a a ) ) {\displaystyle RfD=NOAEL\div (UFinter\times (UFintra))} [24]

Limitaciones

Falta de aplicabilidad

En el caso de las sustancias cancerígenas, teóricamente no existen ni NOAEL ni LOAEL, ya que no existe una dosis segura para los carcinógenos . Se suele utilizar un modelo lineal sin umbral para ilustrar la probabilidad de desarrollo de cáncer a causa de la radiación . No existe un valor umbral a partir del cual comiencen a surgir efectos estocásticos sobre la salud. [25] Solo en el caso de los resultados de salud no relacionados con el cáncer, se supone la presencia de un margen de seguridad por debajo del cual no se espera ningún efecto biológico negativo. [25]

Inconsecuencia

La mayoría de los modelos dosis-respuesta se obtienen a partir de experimentos con animales por cuestiones éticas. Por lo tanto, los resultados podrían no ser consistentes con los de la población humana. [5] También surgen diferencias individuales entre las personas en términos de edad, peso, género, estado de salud, etc. [20] Por lo tanto, en la mayoría de las circunstancias, la dosis umbral sirve como referencia para evaluar el resultado probable de una determinada dosis de una sustancia para la población general, mientras que pueden existir grandes desviaciones en poblaciones especiales como pacientes inmunodeprimidos , mujeres embarazadas y niños pequeños. [26]

Incomprensión

La dosis umbral es sólo una medida de toxicidad aguda, ya que el fármaco o la sustancia tóxica investigada se administra de inmediato. Las consecuencias de la administración a largo plazo siguen siendo desconocidas. [27] Como la dosis umbral es la respuesta mínima medida, su precisión depende en gran medida de la maquinaria utilizada. Es posible que se necesite un mayor refinamiento. [28] Además, la dosis umbral sólo refleja la dosis necesaria para una respuesta mínima detectable, pero no debe malinterpretarse que los efectos sobre la salud están absolutamente ausentes en las dosis inferiores a la dosis umbral. [25]

Otros factores de seguridad

DL50, CL50

La dosis letal media ( DL50 ) de una sustancia se define como la dosis que provoca la muerte en el 50% de la población analizada. Es un parámetro significativo en el estudio toxicológico e indica la toxicidad aguda de una sustancia en particular. La DL50 se expresa generalmente en el peso de la sustancia química administrada en miligramos por unidad de peso corporal (mg/kg). [29] En el análisis de las toxinas ambientales , como no hay una administración directa de materiales tóxicos, se mencionará en su lugar un parámetro similar, la CL50 . La CL50 es la concentración de sustancia en el aire que mata a la mitad de la población analizada durante el período experimental. [30]

CE50

La concentración efectiva media ( EC50 ) es la concentración de un fármaco necesaria para alcanzar el 50% del efecto biológico máximo que puede ejercer. Es un reflejo de la potencia de un fármaco y se expresa en unidades molares como mol/L. [31] El valor de la EC50 depende en gran medida de la afinidad del fármaco por su receptor , así como de la eficacia del fármaco, que transmite la ocupación del receptor y la capacidad del fármaco para desencadenar una respuesta biológica. [32] La EC50 se incorpora en la ecuación de Hill , una función que demuestra la relación entre la concentración del agonista y la unión del ligando . La EC50 se da matemáticamente como el punto de inflexión de la ecuación. [33]

Referencias

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