Receptor tipo Toll 11

El receptor tipo Toll 11 ( TLR11 ) es una proteína que en ratones y ratas está codificada por el gen TLR11 , mientras que en humanos está representada por un pseudogén . TLR11 pertenece a la familia de receptores tipo Toll (TLR) y a la superfamilia de receptores de interleucina-1/receptores tipo Toll, y se encuentra en los endosomas. En ratones, se ha demostrado que TLR11 reconoce la flagelina (bacteriana) y la profilina (eucariota) presentes en ciertos microbios, lo que ayuda a propagar una respuesta inmune del huésped. TLR11 desempeña un papel fundamental tanto en las respuestas inmunes innatas como adaptativas , a través de la activación del factor de necrosis tumoral alfa , ^{[ 1 ]} la respuesta de interleucina 12 (IL-12) ^{[ 2 ]} y la secreción de interferón gamma (IFN-gamma). ^{[ 3 ]} TLR11 genera una respuesta inmune a múltiples microbios, incluyendo Toxoplasma gondii ( T. gondii ), especies de Salmonella , ^{[ 4 ]} y E. coli uropatógena , y probablemente muchas otras especies debido a la naturaleza altamente conservada de la flagelina y la profilina. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Las proteínas de la familia TLR son receptores de reconocimiento de patrones cuya función es alertar al sistema inmunitario sobre invasores extraños. Estos invasores extraños pueden ser bacterias, virus, hongos o parásitos. Cada TLR tiene tres dominios que componen su estructura general: una región de repetición rica en leucina (LRR), un dominio transmembrana y un dominio receptor Toll/Interleucina-1 (TIR) . La región LRR de TLR11 interactúa con la profilina de T. gondii y E. coli uropatógena . Se localiza en el compartimento endosomal de la célula con la región LRR orientada hacia el endosoma . ^{[ 7 ]} El dominio une TLR11 a la membrana endosomal y conecta la región LRR con el dominio TIR. Finalmente, el dominio TIR reside en el lado citosólico de la célula. Su función es iniciar una señal que activará la vía Toll en la célula. El objetivo final de la vía Toll es la expresión de genes por parte de los factores de transcripción NF-κB y AP-1 , que inician una respuesta inmunitaria al patógeno.

TLR11 se expresa en macrófagos , células dendríticas y células epiteliales del hígado, riñón y vejiga. ^{[ 8 ]}

Muchos mamíferos, incluidos los humanos, poseen el gen TLR11 . Sin embargo, solo el TLR11 de algunas especies puede codificar con éxito la proteína funcional capaz de desempeñar un papel activo en la respuesta inmunitaria innata. El TLR11 humano contiene codones de parada prematuros , lo que significa que no se encuentra proteína TLR11 funcional en humanos. ^{[ 9 ]} Todo el conocimiento colectivo sobre la función e inmunopatología del TLR11 proviene de experimentos en otros animales, frecuentemente ratones. ^{[ 10 ]}

Los experimentos realizados con TLR11 de ratón, tanto in vivo como in vitro, han revelado mucho sobre su función biológica. TLR11 actúa como un "centinela" del sistema inmunitario innato. Al igual que todos los TLR, TLR11 distingue entre moléculas propias y ajenas. Cuando una infección por T. gondii o E. coli uropatógena alcanza una célula huésped que expresa TLR11 en su superficie, la región LRR se une al patógeno y activa la vía Toll a través del dominio TIR. El factor de transcripción NF-κB, situado al final de la vía, transcribe citocinas proinflamatorias (como IL-12) y quimiocinas . La activación de la vía Toll también da lugar a la expresión de moléculas coestimuladoras en las células dendríticas, que a su vez activan las células CD4 vírgenes en los ganglios linfáticos. ^{[ 11 ]}

T. gondii es un parásito apicomplejo que puede causar infección en humanos. El parásito puede vivir en muchos mamíferos y aves, pero completa la fase sexual de su ciclo de vida en gatos. Las heces de gatos infectados o la carne poco cocida de ganado infectado contienen ooquistes de T. gondii y quistes teciduales con bradizoítos , respectivamente. La ingestión de estos puede provocar toxoplasmosis , una enfermedad que, en su forma más grave, puede causar encefalitis o aborto espontáneo, ya que se transmite de la madre al feto.

T. gondii y otros parásitos apicomplejos dependen de la motilidad por deslizamiento dependiente de actina para acceder al organismo. Esta forma de movimiento celular requiere profilina, una proteína que se une a los filamentos de actina y que ayuda a reestructurar el citoesqueleto de actina . Sin profilina, T. gondii puede crecer y replicarse, pero pierde la capacidad de atravesar capas celulares y barreras biológicas para infectar. Por lo tanto, la profilina es una proteína conservada y esencial para la eficacia de la infección por T. gondii . ^{[ 12 ]}

La profilina de T. gondii es un ligando parasitario crucial para TLR11. Induce preferentemente la producción de IL-12 en las células dendríticas que se comunican con las células asesinas naturales y las células T citotóxicas . En un estudio, los ratones modificados genéticamente para no expresar TLR11 ( ratones knock-out ) no generaron la respuesta de IL-12 tras la estimulación con profilina. Las células dendríticas de los ratones knock-out tampoco migraron a los ganglios linfáticos, lo que impidió el inicio de la respuesta inmune adaptativa. ^{[ 2 ]}

Además, los ratones que carecen del gen TLR11 son susceptibles a la pancreatitis , la necrosis de las células grasas y el aumento de reactantes inflamatorios. La pancreatitis también es una respuesta patológica en humanos a la infección por T. gondii . ^{[ 3 ]} Los ratones de tipo salvaje son capaces de producir una respuesta inmune, marcada por la producción de IL-12 e IFN-gamma, que no se observa en humanos, quienes carecen de una proteína TLR11 funcional.

La Escherichia coli uropatógena es una bacteria que causa infecciones del tracto urinario . La infección comienza con la colonización de la uretra. Generalmente asciende y puede alojarse principalmente en la vejiga o los riñones, aunque estos últimos representan un mayor riesgo debido a la posibilidad de transmisión de patógenos al torrente sanguíneo.

TLR11 se expresa en las células epiteliales del riñón y la vejiga del ratón, las células que recubren el tracto urinario y protegen el tejido subyacente. En otro estudio sobre TLR11 en ratones, la exposición de la bacteria E. coli uropatógena humana a células de ratón que expresan TLR11 resultó en la activación de NF-κB. Si bien las vejigas de los ratones de tipo silvestre y los ratones knockout se infectaron de forma casi idéntica, los riñones de los ratones sin TLR11 presentaban 10 000 veces más bacterias y mostraron una mayor respuesta inflamatoria que los riñones de ratones normales. TLR11 parece reconocer un patrón en la E. coli uropatógena y puede prevenir la infección ascendente.

Es importante señalar que los ratones, como especie, no sufren infecciones del tracto urinario como los humanos, a menos que alguna parte de su respuesta inmunitaria TLR11 se vuelva disfuncional. Con TLR11 funcional, los humanos podrían no sucumbir tan fácilmente a las infecciones del tracto urinario. ^{[ 1 ]}