TBC1D4

AS160 (sustrato de Akt de 160 kDa), conocido originalmente como miembro 4 de la familia del dominio TBC1 ( TBC1D4 ), ^{[ 5 ]} es una proteína activadora de GTPasa Rab que en humanos está codificada por el gen TBC1D4 . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

El producto proteico de 160 kD se descubrió por primera vez en un cribado de nuevos sustratos de la serina-treonina quinasa Akt2 , que fosforila AS160 en Thr-642 y Ser-588 ^{[ 5 ] [ 10 ]} después de la estimulación con insulina. ^{[ 11 ]} La estimulación con insulina de las células adiposas y musculares produce la translocación del transportador de glucosa GLUT4 a la membrana plasmática, y este proceso de translocación depende de la fosforilación de AS160. ^{[ 12 ]} La función de AS160 en la translocación de GLUT4 está mediada por su dominio activador de GTPasa y las interacciones con las proteínas Rab en la formación de vesículas, aumentando la translocación de GLUT4 cuando su actividad GTPasa se inhibe por la fosforilación de Akt. Específicamente, esta inhibición activa RAB2A , RAB8A , RAB10 y RAB14 . ^{[ 13 ]}

AS160 también contiene un dominio de unión a calmodulina, y este dominio media la captación de glucosa independiente de la fosforilación en las células musculares. ^{[ 14 ]}

El gen TBC1D4 tiene dos isoformas : una isoforma larga que se expresa casi exclusivamente en el músculo esquelético y cardíaco, y una isoforma corta con una expresión más generalizada. ^{[ 15 ]}

Se ha identificado una variante sin sentido p.Arg684Ter en el gen TBC1D4 en la población inuit de Groenlandia , asociada a un mayor riesgo de diabetes tipo II . Esta variante afecta principalmente a individuos con dos copias de la mutación, lo que indica una herencia recesiva . Si bien la mutación no afecta a la isoforma corta de la proteína, introduce un codón de parada prematuro en la isoforma larga, lo que resulta en la ausencia de esta última en el tejido muscular. ^{[ 15 ]}

Los portadores homocigotos del alelo p.Arg684Ter presentan concentraciones más bajas de glucosa e insulina plasmáticas en ayunas. Además, tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar diabetes tipo II : las personas con dos genes mutantes tienen aproximadamente 10 veces más probabilidades de contraer diabetes tipo II ( razón de probabilidades = 10,3) que los no portadores. Aproximadamente el 3,8 % de los groenlandeses son homocigotos para la mutación, que se estima responsable de aproximadamente el 10 % de los casos de diabetes tipo II en Groenlandia. ^{[ 15 ]}